Congreso EHA – Metabolismo de hierro: Reguladores importantes y parámetros relevantes
En la edición Nº19 del Congreso de la Asociación Europea de Hematología, realizado en la ciudad de Milán, Italia, se discutieron importantes ponencias. Una de ellas fue el metabolismo del hierro y tratamiento: De la clínica a la economía de la salud.
En relación con la deficiencia de hierro, es importante diferenciar entre la deficiencia absoluta y la deficiencia funcional:
Deficiencia de hierro absoluta: referida a la ausencia de depósitos de hierro. Su mejor forma de evaluación es mediante la determinación de niveles de ferritina menor que 20 microgramo /l en sujetos sanos y menor que 100 microgramo /l en pacientes con cáncer. La anemia en los pacientes con deficiencia de hierro absoluta es de tipo microcítica.
Deficiencia de hierro funcional: aquélla en la que a pesar de que existen los depósitos de hierro, su deficiencia ocurre en los precursores eritroides de la médula ósea, debido a dos posibles mecanismos:
a) Secuestro de hierro en los macrófagos: debido a inflamación, anemia o enfermedades crónicas. La anemia puede ser microcítica o normocítica.
b) Aumento en los requerimientos de hierro: durante la terapia con eritropoyetina. La anemia es de tipo normocítica.
En el caso de la deficiencia absoluta, indicar que ello puede ocurrir debido a la pérdida de hierro (sangrado), a la baja adquisición de hierro (problemas de nutrición o malabsorción) o a un mayor requerimiento de hierro (embarazo, infancia).
A continuación se mostrará una revisión sobre el metabolismo del hierro en función de su regulación y los parámetros biológicos.
Como se sabe, el hierro absorbido es captado por la transferrina plasmática que transfiere el hierro a la médula ósea eritroide para la producción de glóbulos rojos. Al término de su vida media, los glóbulos rojos son fagocitados por los macrófagos y el hierro vuelve a ser captado por la transferrina plasmática. Mediante esta vía, circulan cada día alrededor de 25 mg de hierro en el organismo.
Este mecanismo es regulado por la hepcidina, hormona peptídica producida en los hepatocitos. Su producción está incrementada durante los procesos inflamatorios y de sobrecarga de hierro, y disminuida durante la hipoxia, eritropoyesis y deficiencia de hierro (1).
Como se indicó, la hepcidina es producida en los hepatocitos y liberada a la circulación sanguínea para alcanzar sus células diana: macrófagos y enterocitos. En dichas células, la hepcidina se une a la ferroportina –proteína mediante la cual es posible que el hierro salga de la célula– y este complejo es internalizado y degradado con lo cual, una menor cantidad de ferroportina es expresada en la superficie de la célula y de esta manera, menos hierro sale fuera del macrófago o enterocito (2,3).
Existen tres reguladores principales de la producción de la hepcidina: el estatus de hierro, la inflamación y la eritropoyesis.
La regulación de la producción de la hepcidina en base al estatus del hierro, es un tema que ha sido bien estudiado. En este sentido, los receptores de transferrina 1 y 2 (T1R1 y T1R2), el receptor BMP y la hemojuvelina, son mediadores importantes de la transferencia de la señal dada por el hierro a la célula y que inicia una cascada que conlleva al incremento de la producción de la hepcidina (4).
En relación a la regulación por inflamación, se conoce el impacto que tiene la IL-6 en la señalización de una cascada de STAT3 que induce la producción hepática de hepcidina (4).
Respecto a la regulación por eritropoyesis, hace poco se identificó a su mediador responsable. Kautz y cols. llevaron a cabo un interesante estudio en el que se demostró que tras la estimulación eritropoyética, se activa en el eritroblasto la vía JAK2/STAT5 que conlleva a la producción de una proteína recién descubierta, la eritroferrina (ERFE). Ésta es liberada a la circulación sanguínea y una vez que alcanza el hígado, transmite la señal de supresión de la producción de hepcidina, con lo cual aumenta la disponibilidad de hierro y se estimula la producción de eritropoyetina (5).
Seguidamente se hará referencia a los parámetros de diagnóstico clínico que permiten evaluar el estatus del hierro en un paciente.
Ferritina sérica
–– Permite valorar los depósitos de hierro en los macrófagos y hepatocitos
–– Cada 1?g/l de ferritina representa 120 microgramo /kg de hierro en depósito
–– Los niveles de ferritina menor que 20 microgramo /l indican deficiencia de hierro con un 100% de especificidad
–– El rango normal de ferritina varía con la edad y el sexo
Existen una serie de condiciones en las cuales los niveles de ferritina sérica se encuentran falsamente elevados a pesar de que los depósitos de hierro no están aumentados: inflamación (incluyendo cáncer), algunas formas de cáncer (por ejemplo, neuroblastoma), insuficiencia renal, daño hepático, hipertiroidismo, diabetes mellitus mal controlada (por glucosilación de la ferritina), síndrome de hiperferritinemia y cataratas, hiperferritinemia benigna.
Saturación de transferrina
Al finalizar su ciclo de vida, los glóbulos rojos son fagocitados por los macrófagos. Alrededor de la tercera parte del hierro es almacenado bajo la forma de ferritina dentro del macrófago, mientras que las dos terceras partes restantes son rápidamente liberadas al plasma, uniéndose a la transferrina para ser transportado hasta el eritroblasto en la médula ósea. La transferrina tiene una determinada capacidad de unión al hierro, saturándose a partir de un determinado nivel. En condiciones normales, esta saturación oscila entre un 20 y un 45%, alcanzando el equilibrio entre el suministro de hierro desde los macrófagos a la transferrina y la demanda de hierro por parte de la médula ósea.
Cuando los depósitos de hierro están disminuidos, el suministro a los macrófagos también disminuye. Sin embargo, en vista de que su demanda por parte de la médula ósea se mantiene, la saturación de transferrina disminuye.
En los casos de inflamación, debido a que la hepcidina bloquea la liberación de hierro del macrófago, la concentración dentro de éstos aumenta en forma de ferritina. Como la demanda de hierro por parte de la médula ósea se mantiene, la saturación de transferrina disminuye. Sin embargo, como la liberación de hierro desde los macrófagos se encuentra bloqueada, la médula ósea se vuelve deficiente en hierro.
Por último, cuando un paciente recibe terapia con eritropoyetina, se eleva la demanda de hierro en la médula ósea a pesar de que el suministro se mantiene igual. Esto crea un desequilibrio que ocasiona la disminución de la saturación de transferrina y por consiguiente, un déficit funcional de hierro en la médula ósea a pesar de la presencia de depósitos normales de hierro en el macrófago.
Receptor soluble de la transferrina (RsTf)
El RsTf es liberado al plasma en relación directa a la masa total de estos receptores en las células del organismo. Debido a que la mayoría de ellos se encuentran en el eritroblasto, mediante este parámetro es posible valorar a la médula eritroide.
En los casos de inflamación, los valores del RsTf son normales. En pacientes con deficiencia absoluta de hierro, se observa una importante elevación de estos valores. En pacientes con inflamación y que además presentan una deficiencia absoluta de hierro, los valores del RsTf se incrementan de forma similar a cuando sólo hay disminución de los depósitos de hierro.
Porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos (%GRH) y contenido de Hb en los reticulocitos (CHr)
Ambos parámetros permiten evaluar el estatus del hierro dentro de los glóbulos rojos circulantes.
Los glóbulos rojos hipocrómicos indican bajo contenido de hierro. En condiciones normales, menor que 5% de los glóbulos rojos son hipocrómicos. Cuando existe deficiencia de hierro en la médula ósea, los glóbulos rojos producidos son microcíticos e hipocrómicos, con lo cual aumenta el %GRH. Debido a que la vida media de los glóbulos rojos es de 120 días, toma un tiempo para que la población total de glóbulos hipocrómicos se modifique. Por ello, el %GRH es un indicador a largo plazo de la eritropoyesis deficiente de hierro.
Cuando ocurre una eritropoyesis deficiente de hierro, el CHr disminuye menor que 28 pg (en condiciones normales, su valor es de 28-32 pg). Debido a que los reticulocitos permanecen en la circulación sanguínea sólo durante pocos días, el CHr es un parámetro que puede cambiar rápidamente cuando se suministra la terapia adecuada para la deficiencia de hierro.
Con el fin de evaluar la deficiencia de hierro lo primero que debe hacerse es valorar la saturación de transferrina. Si ésta se encuentra disminuida quiere decir que hay una deficiencia de hierro. Seguidamente, hay que determinar ferritina; si está disminuida, la deficiencia de hierro es absoluta, si está normal o elevada, la deficiencia de hierro es funcional.
CONCLUSIONES
• La deficiencia de hierro es un fenómeno muy frecuente.
Puede ser de tipo:
–– Absoluta: ausencia de depósitos de hierro ›› baja saturación de transferrina + niveles bajos de ferritina (menor que 100 ng/ml en pacientes con cáncer)
–– Funcional: los depósitos de hierro no se movilizan de forma adecuada ›› baja saturación de transferrina + niveles normales/ altos de ferritina
• Otros parámetros disponibles para la evaluación del estatus de hierro:
–– Receptor soluble de la transferrina (RsTf)
–– Porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos (%GRH)
–– Contenido de hemoglobina en los reticulocitos (CHr)
–– Hepcidina sérica
REFERENCIAS
1. Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. Hepcidin, a new iron regulatory peptide. Blood Cells Mol Dis. 2002 Nov-Dec; 29(3):327-35.
2. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis–a new look at an old disease. N Engl J Med. 2004 Jun 3; 350(23):2383-97.
3. Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron biology. Blood. 2008 Jul 15; 112(2):219-30.
4. Camaschella C. Iron and Hepcidin: a Story of Recycling and Balance. Conferencia presentada en la 55º Reunión Annual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH). Nueva Orleans, Luisiana, Estados Unidos. 7-10 de diciembre de 2013.
5. Kautz L, Jung G1, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014 Jun 1.
6. Brugnara C, Laufer MR, Friedman AJ, Bridges K, Platt O. Reticulocyte hemoglobin content (CHr): early indicator of iron deficiency and response to therapy. Blood. 1994 May 15; 83(10):3100-1.
7. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood. 2008 Nov 15; 112(10):4292-7
