Congreso EHA – Tratamiento con hierro intravenoso: Eficacia del hierro IV en combinación con agentes estimulantes de la eritropoyesis
La European Hematology Association celebró en junio su Congreso Anual. En el EHA 2013, realizado en Estocolmo, Suecia, se expuso sobre el tratamiento con hierro intravenoso y sus resultados en combinación con agentes estimulantes de la eritropoyesis.
El tratamiento oral con hierro presenta algunas particularidades, a saber:
• Por lo general se administran 200 mg por día en forma de sales ferrosas.
• Los complejos de carbohidrato férrico se absorben menos; aunque son mejor tolerados.
• Se absorbe mejor cuando se administra entre comidas.
• Es mejor tolerado cuando se administra con las comidas.
• La duración del tratamiento es de 3 a 6 meses:
– 1 a 3 meses para la corrección de la anemia;
– 2-3 meses adicionales para el restablecimiento de los depósitos de hierro.
• Los principales efectos colaterales son: intolerancia gástrica, diarrea, constipación, heces negras.
• La absorción disminuye con la inflamación, el cáncer, la falla renal y también con un pobre tránsito intestinal.
Las principales causas que explican el fracaso del tratamiento oral con hierro son:
• Diagnóstico incorrecto.
• Enfermedades severas (cáncer, trastornos inflamatorios, enfermedad renal crónica).
• Sin adherencia al tratamiento.
• Prescripción inadecuada (dosis y forma farmacéutica).
• Pérdida de hierro que excede el ingreso de hierro (enfermedad de Rendu-Osler-Weber).
• Mala absorción de hierro.
• Anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro.
Las alternativas para enfrentar la falla del tratamiento oral con hierro pueden ser: optimizar la administración oral o administrar hierro por vía intravenosa (no se debe administrar hierro vía IM).
• Eficacia del hierro IV en combinación con agentes estimulantes de la eritropoyesis.
• Eficacia del hierro IV en la anemia por deficiencia de hierro.
• Eficacia del hierro IV en la deficiencia de hierro sin anemia.
• Evaluación riesgo/beneficio del tratamiento con hierro IV.
La deficiencia de hierro limita la eficacia del tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en pacientes con enfermedad renal terminal.
La deficiencia funcional de hierro ocurre con niveles de ferritina sérica menor a 500 ng/ml y/o saturación de la transferrina (TSAT) del 20% al 30%.
El estudio de Besarab A, et al. (J Am Soc Nephrol 2000) examinó los efectos de un protocolo de mantenimiento con hierro dextrano IV que en pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis incrementó la TSAT desde los niveles convencionales del 20% al 30% (grupo control) a niveles del 30% al 50% (grupo de estudio) por un período de 6 meses.
La variable primaria de resultado fue la dosis de rHuEPO necesaria para mantener los niveles de Hb antes del estudio.
Los requerimientos de mantenimiento con hierro dextrano lV en el grupo de estudio se incrementaron de 176 a 501 mg/mes y estuvieron asociados con un aumento progresivo en la ferritina sérica a 658 ng/ml.
El requerimiento de dosis de epoyetina para el grupo de estudio disminuyó alrededor del tercer mes y permaneció 40% menor que en el grupo control, dando como resultado un ahorro total en los costos del manejo de la anemia.
Por lo que se puede concluir en que el mantenimiento de TSAT en niveles entre el 30% y el 50% redujo los requerimientos de rHuEPO en forma significativa durante 6 meses.
Respecto al tratamiento con hierro IV + EPO en pacientes con cáncer se puede comentar que el trabajo de Auerbach M, et al. (J Clin Oncol 2004) fue un estudio prospectivo, abierto, en múltiples centros, aleatorizado, que enroló pacientes con malignidades no–mieloides en tratamiento quimioterápico y con anemia (niveles de Hb es menor o igual que 105 g/l; de ferritina sérica es menor o igual que 450 pmol/l o es menor o igual que 675 pmol/l con saturación de la transferrina es menor o igual que 19%) relacionada con este tratamiento y que estaban recibiendo rHuEPO 40.000 U una vez por semana.
Los pacientes fueron aleatorizados a: i) sin hierro; ii) hierro oral 325 mg 2 veces/día; iii) hierro dextrano 100 mg IV en bolos repetidos; iv) infusión de la dosis total de hierro dextrano. La dosis fue calculada a partir del peso corporal; y el nivel de hemoglobina y estuvo en el rango de 1000-3000 mg.
Los resultados de este estudio mostraron que en todos los grupos la Hb se incrementó desde el basal (p menor a 0.0001).
La media de los aumentos de la Hb para ambos grupos con hierro IV fueron mayores (p menor a 0.02) que para los grupos con hierro oral y sin hierro.
El porcentaje de pacientes con respuestas hematopoyéticas (definidas como aumento de 2 g/dl en el nivel de la Hb, o proporción de pacientes con Hb de 12 g/dl), fue superior (p menor a 0.01) en ambos grupos con hierro IV (68% en cada uno), en comparación contra el grupo sin hierro (25%) y contra el grupo con hierro oral (36%).
Además, los grupos con hierro IV mostraron un aumento en la energía, en la actividad y en la calidad de vida global desde el basal, en comparación contra los otros grupos.
El trabajo de Henry DH (Oncologist 2007) tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia del gluconato férrico IV, del sulfato ferroso oral, y la falta de adición de hierro para aumentar los niveles de la Hb en pacientes anémicos con cáncer que estuviesen recibiendo quimioterapia y epoyetina alfa.
Fue un estudio abierto, en múltiples centros, con 187 pacientes con anemia relacionada con la quimioterapia (Hb menor a 11 g/dl, ferritina sérica mayor o igual que 100 ng/ml o saturación de la transferrina mayor o igual que 15%) programados para recibir quimioterapia y epoyetina alfa (40.000 U por semana por vía SC) y que fueron aleatorizados a recibir durante 8 semanas:
i) 125 mg de gluconato férrico IV por semana; ii) 325 mg de sulfato ferroso oral 3 veces por día;
iii ) sin hierro.
El punto final primario de resultado fue el cambio en los niveles de la Hb desde el nivel basal al punto final: primera transfusión de sangre entera o de concentrado de glóbulos rojos o la discontinuación del estudio.
Los resultados mostraron que la media del incremento en los niveles de la Hb fue de 2.4 g/dl (IC 95%: 2.1-2.7) para el hierro IV (p es igual a 0.0092 vs. hierro oral, pes igual a 0.0044 vs. sin hierro); de 1.6 g/ dl (IC 95%: 1.1 – 2.1) para el hierro oral (pes igual a 0.7695 vs. sin hierro) y de 1.5 g/dl (IC 95%: 1.1- 1.9) para los sin hierro.
La respuesta de la hemoglobina (definida como un incremento mayor o igual que 2 g/dl en la Hb) fue del 73% para el hierro IV (pes igual a 0.0099 vs. hierro oral; pes igual a 0.0029 vs. sin hierro), del 46% para el hierro oral (p es igual a 0.6687 vs. sin hierro) y del 41% para la no adición de hierro.
Por lo que se puede concluir que en pacientes con anemia relacionada con la quimioterapia que reciban epoyetina alfa el gluconato férrico IV producirá un significativamente mayor incremento de los niveles de la Hb y de la respuesta de la Hb, en comparación contra el hierro oral y contra la ausencia de adición de hierro, lo que apoya un tratamiento más agresivo con suplementación de hierro por vía IV en estos pacientes.
El trabajo de Hedenus M, et al. (Leukemia 2007) también mostró que la adición de hierro IV al tratamiento con epoyetina beta aumentó la respuesta de la hemoglobina y disminuyó el requerimiento de dosis de epoyetina en pacientes anémicos con malignidades linfoproliferativas sin recibir quimioterapia.
Fue un estudio en el cual 67 pacientes fueron aleatorizados a recibir epoyetina beta 30.000 UI por vía SC una vez por semana durante 16 semanas, con o sin suplementación con comitante de hierro intravenoso (hierro sucrosa).
Los resultados mostraron que hubo un significativamente mayor (p menor a 0.05) incremento en la media de la Hb a partir de la semana 8 en el grupo con hierro; y que el porcentaje de pacientes con respuesta de hemoglobina (definida como un incremento en los niveles de Hb mayor o igual que 2 g/dl) fue significativamente superior en el grupo con hierro (93%) vs. El grupo sin hierro (53%) ( población por protocolo: p es igual a 0.001 ).
Los mayores niveles de ferritina sérica y de saturación de la transferrina en el grupo con hierro indicaron que la disponibilidad de hierro explicó la diferencia en la respuesta de la hemoglobina.
La media de la dosis de epoyetina semanal por paciente fue significativamente más baja después de 13 semanas de tratamiento (p es igual a 0.029), y después de 15 semanas aproximadamente 10.000 UI más baja en el grupo con hierro, como también fue más baja la dosis total de epoyetina (p es igual a 0.051).
En consecuencia, se puede decir que el nivel de Hb aumenta y la tasa de respuesta hemoglobínica fue significativamente mayor con la adición de hierro IV al tratamiento con epoyetina en pacientes con depósitos de hierro repletos; y, además, se requirió una dosis más baja de epoyetina.
En cambio, el trabajo de Steensma DP, et al. (JCO 2011) tuvo como objetivo evaluar si la coadministración parenteral de hierro por vía IV mejora la eficacia de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con anemia asociada con la quimioterapia.
Fue un estudio prospectivo, en múltiples centros, aleatorizado, que enroló 502 pacientes con niveles de Hb es menor a 11 g/dl que estaban bajo tratamiento quimioterápico debido a malignidades no–mielodeas.
Todos los pacientes recibieron darbepoyetina alfa una vez cada 3 semanas y fueron aleatoriamente asignados a recibir gluconato férrico 187.5 mg vía IV cada 3 semanas, o bien sulfato ferroso 325 mg una vez por día vía oral o placebo oral durante 16 semanas.
Los resultados de este estudio mostraron que no hubo diferencias en la respuesta eritropoyética —definida como proporción de pacientes que alcanzaron Hb mayor o igual que 12 g/dl o un incremento en el nivel de Hb mayor o igual que 2 g/dl desde el basal— ya que alcanzó esta respuesta el 69.5% (IC 95%: 61.9% a 76.5%) de los pacientes tratados con hierro IV vs. el 66.9% (IC 95%: 59.1% al 74%) de los tratados con hierro oral y el 65% (IC 95%: 57.2% a 72.3%) de quienes recibieron placebo (p es igual a 0.75).
Tampoco hubo diferencias en las proporciones de pacientes que requirieron transfusiones de glóbulos rojos, que presentaron cambios en la calidad de vida o de dosis administradas de darbepoyetina alfa.
Se puede concluir que en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia la adición de gluconato férrico IV al tratamiento con darbepoyetina alfa fracasó en proveer beneficios adicionales, en comparación contra el hierro oral o el placebo oral.
Ahora bien, ¿por qué fracasó el gluconato férrico IV?
Algunas hipótesis son:
• ¿Dosis total demasiado baja?
– la dosis semanal (62.5 mg) era la más baja entre todos los estudios clínicos.
– en los pacientes que recibieron mayor o igual que 750 mg de hierro vs. menor a 750 mg las respuestas fueron 80% vs. 56%.
• ¿Dosis única demasiado alta?
– 187.5 mg de gluconato férrico por dosis representa el 50% encima de las recomendaciones;
– las dosis únicas muy altas pueden causar saturación de la transferrina, hierro no unido a la transferrina (NTBI-non transferrin-bound iron), y deposición off-target del hierro.
• ¿Pacientes sin deficiencia de hierro?
– la saturación de la transferrina en la inclusión al estudio era menor a 60%.
El trabajo de Beguin Y, et al. ( en revisión 2013) es un estudio en múltiples centros, aleatorizado, prospectivo, que evaluó el impacto de darbepoyetina alfa, con o sin hierro IV, sobre la recuperación eritroide después de un trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas (HCT –Haematopoietic stem Cell Transplantation).
En este estudio, 127 recipientes de trasplante autólogo de HCT con malignidades linfoides fueron aleatorizados 1:2:2 entre:
i) pacientes sin tratamiento [grupo 1; n es igual a 25];
ii) pacientes con darbepoyetina alfa 300 mcg semana por medio comenzando en el día 28 después del HCT por un total de 7 dosis [grupo 2, n es igual a 52]; iii) sujetos con el mismo régimen de darbepoyetina alfa + hierro sucrosa IV 200 mg en los días 28, 42 y 56 después del HCT [grupo 3, n es igual a 50].
Los puntos finales primarios incluyeron;
i) la proporción de los pacientes (%) que corrigieron el nivel de Hb —que alcanzaron Hb mayor o igual que 13 g/dl— antes del día 126 post trasplante;
ii) la mediana del tiempo hasta alcanzar la corrección de la Hb en cada una de las ramas.
Los resultados de este estudio mostraron que las proporciones (%) de pacientes que corrigieron completamente el nivel de Hb fueron: 21% en el grupo 1; 79% en el grupo 2 (p menor a 0.0001 vs. grupo 1) y 100% en el grupo 3 (p menor a 0.0001 vs. grupo 1 y p es igual a 0.008 vs. grupo 2).
Las medias (DE) de las dosis totales de darbepoyetina alfa administrada fueron de 1445 ± 489 mcg en el grupo 2 vs. 1.272 ± 443 mcg en el grupo 3 (p es igual a 0.06).
Ocho pacientes —2 del grupo 1; 4 pacientes del grupo 2 y 2 pacientes del grupo 3— requirieron transfusiones de glóbulos rojos durante el estudio.
Se puede concluir que este estudio mostró que la darbepoyetina alfa fue segura y altamente efectiva para asegurar una recuperación eritroide completa después de un HCT autólogo cuando se comenzó el tratamiento en el día 28 post-trasplante.
El hierro sucrosa IV adicionalmente tuvo tendencia a asegurar la recuperación eritroide con menor dosis de darbepoyetina alfa que la requerida.
Por último, los datos provenientes de varios metaanálisis y las revisiones sistemáticas de estudios clínicos le han dado soporte a las recomendaciones sobre el tratamiento con hierro intravenoso.
Referencias
– Besarab A, Amin N, Ahsan M, Vogel SE, Zazuwa G, Frinak S, et al.
Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2000 Mar; 11(3):530-8.
– Auerbach M, Ballard H, Trout JR, McIlwain M, Ackerman A, Bahrain H, et al.
Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004 Apr 1; 22(7):1301-7.
– Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyian S, Laufman LR.
Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007 Feb;12(2):231-42.
– Hedenus M, Birgegård G, Näsman P, Ahlberg L, Karlsson T, Lauri B, et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia. 2007 Apr;21(4):627-32.
– Steensma DP, Sloan JA, Dakhil SR, Dalton R, Kahanic SP, Prager DJ, et al.
Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with chemotherapy-associated anemia. J Clin Oncol. 2011 Jan 1;29(1):97-105
