CONGRESO EIKCS – PROLONGANDO LA TRAVESÍA DEL PACIENTE CON CARCINOMA AVANZADO DE CÉLULAS RENALES: PROGRESIÓN DESPUÉS DEL TRATAMIENTO INICIAL CON VEGFR-TKI
En el Simposio Europeo Internacional de Cáncer de Riñón, organizado por la Kidney Cancer Association y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se destacó la conferencia Iniciando la terapia en el carcinoma avanzado de células renales con VEGFR-TKIs: Consideraciones clínicas.
Los lineamientos de tratamiento para el carcinoma metastásico de células renales (mRCC) de la ESMO 2014 se pueden visualizar en las guías de tratamiento ESMO 2014 (1)
Se espera que estas guías de tratamiento sean actualizadas en el corriente año, ya que todavía no hay una recomendación sobre que dirige la elección del tratamiento en forma subsecuente a la progresión bajo tratamiento con VEGFR-TKI.
Las terapias de segunda línea dirigidas al blanco en el mRCC demuestran que mTOR es un blanco racional ya que mTOR se encuentra activado hasta en el 66% de los mRCC. Mientras que la expresión de AKT está incrementada en el 50% de los carcinomas de células renales de alto grado y de estadio elevado. (2)
Ahora bien, respecto a lo que es nuevo en relación con mTOR-VEGFR TKI surgen algunos interrogantes, a saber:
• ¿Cómo los estudios prospectivos recientes sobre la inhibición de mTOR pueden ayudar a informar en la práctica clínica?
• ¿Cómo se compara la evidencia de la vida real con los datos provenientes de estudios clínicos aleatorizados en el caso de everolimus?
• ¿Tiene la terapia dirigida al blanco un rol post-inmunoterapia?
• Para obtener algo muy útil de los estudios clínicos aleatorizados se debe investigar los biomarcadores de respuesta a la terapia dirigida al blanco.
El estudio RECORD-4 fue un ensayo de fase II de everolimus en segunda línea de tratamiento (3). Los criterios clave de elegibilidad para este estudio fueron:
• Carcinoma metastático de células renales con histología de células claras.
• Progresión durante o intolerancia a la primera línea de tratamiento.
• Enfermedad mensurable por criterios RECIST.
• Estatus de performance Karnofsky mayor o igual que 70.
Los participantes elegibles fueron asignados a 3 cohortes con tratamientos diferentes, a saber: a) cohorte 1: sunitinib en primera línea (n es iguaL 58), b) cohorte 2: otra terapia anti-VEGF (sorafenib, bevacizumab, pazopanib, tivozanib y axitinib) en primera línea (n es igual 62) y c) cohorte 3: terapia basada en citokinas como primera línea (n es igual 14). Los pacientes de las 3 cohortes recibieron everolimus 10 mg/ día como tratamiento de segunda línea (n es igual 134). (3)
El punto final primario de este estudio fue la sobrevida libre de progresión (en segunda línea) mientras que los puntos finales secundarios fueron: sobrevida libre de progresión según las cohortes de primera línea, sobrevida global, tasa de respuesta objetiva y perfil de seguridad. (3)
Los datos del estudio RECORD-4 mostraron que hubo beneficios en la sobrevida libre de progresión con everolimus en segunda línea en pacientes con carcinoma avanzado de células renales. La mediana de la sobrevida libre de progresión para la población global alcanzó los 7.8 meses (IC 95%: 5.7-11 meses). Mientras que la sobrevida libre de progresión según la terapia previa fue de 5.7 meses (IC 95%: 3.7- 11.3 meses), de 7.8 meses (IC 95%: 5.7-11 meses) y de 12.9 meses (IC 95%: 2.6-no alcanzado) para terapia previa con sunitinib, con otros anti-VEGF y con citokinas, respectivamente. (3)
Los principales eventos adversos grado 3-4 (irrespectivamente de su relación con la droga en estudio). (3)
La administración de everolimus subsiguiente a la terapia dirigida al blanco de VEGF, tiene evidencia del mundo real que surge de 4 estudios prospectivos (4). Estos estudios fueron conducidos a través de 244 centros de investigación localizados en Alemania (n es igual 282), Francia (n es igual 278), Grecia (n es igual 36) y Austria (n es igual 36). Los criterios clave de elegibilidad para este estudio fueron (4):
• Carcinoma metastático de células renales con cualquier histología.
• Tratamiento previo con una o 2 terapias dirigidas al VEGF.
• Sin tratamiento previo con inhibidores mTOR.
Los pacientes recibieron everolimus 10 mg/día. El punto final primario del estudio fue el tiempo hasta la progresión mientras que los puntos finales secundarios incluyeron a: sobrevida libre de progresión, duración del tratamiento, respuesta tumoral, sobrevida global, empeoramiento del status de performance y perfil de seguridad. (4)
La mediana del tiempo hasta la progresión con everolimus post-una o 2 terapias dirigidas al VEGF fue de 6.3 meses (IC 95%: 5.9-6.8 meses) mientras que con everolimus post-una terapia dirigida al VEGF fue de 6.4 meses (IC 95%: 5.8-6.9 meses). (4)
En tanto la mediana de la sobrevida global para la población global fue de 11.2 meses (IC 95%: 9.0- no alcanzado). Los datos de seguridad son consistentes con los mostrados en estudios previos (que incluyen un 4% de episodios de neumonitis y un 4% de estomatitis en la población global del estudio). (4)
El estudio CHANGE fue un estudio prospectivo de rama única, observacional sin intervención con everolimus consecutivo a una terapia previa dirigida al VEGF. Los criterios clave de elegibilidad para este estudio fueron (5):
• Carcinoma metastático de células renales con cualquier histología.
• Progresión bajo tratamiento con un VEGFR-TKI o bevacizumab.
Los pacientes recibieron everolimus 10 mg/día. La población de eficacia estuvo compuesta por los pacientes que recibieron una terapia previa dirigida al VEGF (n es igual 211) mientras que la población de seguridad estuvo compuesta por aquellos pacientes que recibieron mayor o igual que 1 terapias antineoplásicas previas (n es igual 334). El punto final primario del estudio fue el tiempo hasta la progresión mientras que los puntos finales secundarios incluyeron a: sobrevida libre de progresión, duración del tratamiento, respuesta tumoral, calidad de vida y perfil de seguridad. (5)
Respecto a la eficacia con everolimus en segunda línea en este estudio se puede mencionar que la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 7.1 meses (IC 95%: 5.0-9 meses) y la mediana de la sobrevida libre de progresión fue de 6.9 meses (IC 95%: 5-9 meses). Los datos del estudio CHANGE permiten decir que everolimus es efectivo en pacientes con una duración de respuesta corta o larga a la primera línea de tratamiento. (5)
El trabajo de Albiges L, et al. (Eur J Cancer 2015) fue un análisis retrospectivo multi-institucional para evaluar la eficacia de la terapia con VEGFR-TKI e inhibidores mTOR después de inhibidores PD-1/PD-L1 en el carcinoma metastático de células renales. En este estudio los pacientes con carcinoma metastático de células renales tratados con terapia anti-PD1 o anti-PD-L1 fueron tratados posteriormente con VEGFR-TKI o inhibidores mTOR (n es igual 56). (6)
Las principales características de los pacientes mostraban que la mediana de edad fue de 61 años, el 70% era de sexo masculino, el 82% tenía histología tumoral de células claras y el 95% había experimentado nefrectomía previa. Según la valoración de riesgo IMDC el 10% tenía riesgo favorable, el 53% tenía riesgo intermedio y el 37% riesgo pobre. (6)
El objetivo primario de este estudio fue el tiempo hasta el fracaso del tratamiento mientras que los objetivos secundarios incluyeron la sobrevida global y la mejor respuesta. (6)
Tanto everolimus como los VEGFR-TKI mostraron eficacia post-inhibición PD1, ya que el tiempo hasta el fracaso del tratamiento con la primer terapia subsecuente dirigida al blanco fue de 6.9 meses (IC 95%: 0.2-19.3 meses) con VEGFR-TKI (n es igual 44) y de 5.7 meses (IC 95%: 0.5-23 meses) con inhibidores mTOR. La mediana de sobrevida global desde el comienzo de la terapia subsecuente dirigida al blanco post-inhibición PD1/PD-L1 fue de 17.5 meses (IC 95%: 10.8-no alcanzado).(6)
El trabajo de Nadal R, et al. (Ann Oncol 2016) fue un análisis retrospectivo multi-institucional para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia con VEGFR-TKI después de inhibidores PD-1/PD-L1 en el carcinoma metastático de células renales. En este estudio los pacientes con carcinoma metastático de células renales tratados con inhibidores PD1 como monoterapia o bien en combinación con VEGFR-TKI o inhibidores CTLA-4 fueron tratados posteriormente con VEGFR-TKI (n es igual 70). (7)
Las principales características de los pacientes mostraban que la mediana de edad fue de 59 años (rango: 27-82 años). Según la valoración de riesgo IMDC el 16% tenía riesgo favorable, el 54% tenía riesgo intermedio y el 29% riesgo pobre. Mientras que respecto al VEGFR-TKI recibido se puede mencionar que el 67% recibió axitinib, el 15% sunitinib, el 14% pazopanib y el 3% sorafenib. La mediana del tiempo desde la finalización de la terapia con PD-1 hasta el comienzo de la terapia con VEGFR-TKI fue de 0.8 meses (rango: 0-16.7 meses). (7)
El objetivo primario de este estudio fue la tasa de respuesta objetiva mientras que los objetivos secundarios incluyeron la sobrevida libre de progresión, la sobrevida global y el perfil de seguridad. (7)
La mediana de la sobrevida libre de progresión para todos los pacientes fue de 6.4 meses (IC 95%: 4.3-9.5 meses). La sobrevida libre de progresión, la sobrevida global y también la tasa de respuesta objetiva. (7)
Se puede concluir que los VEGFR-TKIs demuestran eficacia post-inhibición PD-1.
Algunos estudios clínicos tal como el RECORD-3 permiten identificar biomarcadores de eficacia a través de la secuenciación de próxima generación, es decir que por medio de la utilización de estudios aleatorizados prospectivos se pueden identificar biomarcadores de respuesta a la terapia dirigida al blanco terapéutico. (8)
El trabajo de Kwiatkowski DJ, et al. ( Clin Cancer Res 2016) consistió en el análisis de un set de datos correspondientes a 79 pacientes con carcinoma metastático de células renales tratados con temsirolimus o everolimus (9). Se definió respondedor a los que presentaran respuesta completa o parcial (criterio RECIST 1.0) o bien cualquier achicamiento del tumor (1%-29%) por más de 6 meses. Se definió como no respondedor a aquellos que presentaban enfermedad progresiva en la primera re-estadificación (primeros 3 meses) mientras estaban bajo tratamiento. El punto final primario fue el status mutacional y la respuesta a la inhibición mTOR. (9)
La asociación entre el estado de mutación (en mTOR, TSC1 y TSC2) y la respuesta fue significativa cuando se comparó pacientes con respuestas robustas (tales como respuesta completa o respuesta parcial mayor de 6 meses) versus pacientes refractarios primarios. (9)
Para finalizar con esta presentación y a modo de resumen se puede mencionar que:
• mTOR es un blanco racional para el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales. (10)
• El estudio RECROD-4 demostró el beneficio en la sobrevida libre de progresión con everolimus en pacientes tratados con sunitinib en primera línea y varias otras terapias de primera línea dirigidas al blanco de VEGF/ VEGFR. (3)
• Los datos provenientes del estudio RECORD-4 están alineados con la evidencia en el mundo real. (4,5)
• La administración de everolimus ha demostrado eficacia subsiguiente al bloqueo PD-1/PD-L1.6
• Se han identificado varios biomarcadores genómicos potenciales para la eficacia de everolimus. (8,9)
Referencias:
1. Escudier B, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3: 49-56.
2. Pantuck AJ, et al. Cancer 2007; 109: 2257-2267.
3. Motzer RJ, et al. Ann Oncol 2015; 27: 441- 448.
4. Albiges L, et al. Eur J Cancer 2015; 51: 2368- 2374.
5. Bergmann L, et al. BMC Cancer 2015; 15: 303.
6. Albiges L, et al. Eur J Cancer 2015; 51: 2580- 2586.
7. Nadal R, et al. Ann Oncol 2016; Apr 7. Pii.mdw160 (Epub ahead of print).
8. Hsieh J, et al. Presented at ASCO 2015 meeting May 29- June 2. Chicago. Abstract 4509.
9. Kwiatkowski DJ, et al. Clin Cancer Res 2016 Feb 1.pii. clincanres. 2631.2015 (Epub ahead of print).
10. Abou Youssif T, et al. Cancer 2011; 117: 290-300.
