En el Congreso Enfoque Multidisciplinar del Paciente Crítico Infectado (EMPACI), celebrado en Valencia, España, se expuso sobre los viejos tratamientos y vías de administración oral del tratamiento antibiótico: ¿ son aplicables actualmente ?
La evolución histórica de los antifúngicos sistémicos es muy corta, iniciándose en la década de 1950 con la aparición de dos polienos: la nistatina y la anfotericina B. En décadas posteriores se incorporaron griseofulvina, miconazol y ketoconazol. En 1992, aparece fluconazol inaugurando la época de los triazoles y seguidamente la terbinafina (de aplicación principalmente en dermatología). Posteriormente surgieron las anfotericinas B de segunda generación, necesarias debido a la alta toxicidad renal y la escasa tolerancia asociadas a las de primera generación (anfotericina B deoxicolato).
Después de la aparición de las nuevas anfotericinas, surgió la era de los nuevos antifúngicos con la llegada de las equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) y los azoles voriconazol y posaconazol. En total se dispone actualmente de 18 antifúngicos sistémicos.
Existen 3 formulaciones de anfotericina B de segunda generación disponibles en la actualidad: anfotericina B complejo lipídico (ABCL), anfotericina B liposomal (ABL) y anfotericina B de dispersión coloidal (ABDC), esta última sólo comercializada en los Estados Unidos. La presente revisión se centrará en ABCL.
Las principales moléculas dianas de los antifúngicos son el ergosterol de la membrana celular (diana de polienos y azoles) y el 1,3-beta glucano de la pared celular (diana de las equinocandinas). La inhibición del 1,3-beta glucano representa la principal aportación de estos antifúngicos ya que es un mecanismo novedoso para actuar sobre la célula fúngica.
Los polienos tienen dos mecanismos de acción reconocidos. Uno de ellos es el fungiestático, mediante el cual se forman estructuras de ocho moléculas que se unen originando un anillo que se intercala en la membrana celular de la célula fúngica, abriendo poros a través del que salen componentes catiónicos, como calcio y potasio, que se difunden en el medio extracelular. Por otro lado, el efecto fungicida, el más importante de los polienos, se consigue mediante la inhibición de la ATPasa de la membrana que provoca un daño oxidativo directo, causando la muerte celular. Precisamente, esta característica es la gran diferencia de los polienos respecto al resto de los antifúngicos, que sólo presentan en su mayoría una acción fungiestática.
La actividad antifúngica de los polienos, puede ser contrarrestada por mecanismos de resistencia que desarrollan las células fúngicas frente a su acción. Hasta ahora se han descrito dos mecanismos de resistencia:
• Aumento de la actividad catalasa por mutaciones en los genes ERG 2 y ERG 3. Esto provoca la disminución del daño oxidativo directo.
• Alteración de la membrana celular, debido a la disminución de la densidad del ergosterol en la membrana o a la sustitución del ergosterol por otros esteroles metilados, como el lanosterol (esto último como consecuencia de la mutación de los genes pol 1, pol 2, pol 3 o pol 4).
A pesar de conocer la existencia de estos mecanismos de resistencia, se sabe que no revisten importancia clínica. Las tasas de resistencia a la anfotericina B es baja, y ello es explicado por varias razones. En primer lugar, los cambios de membrana que debe producir una célula fúngica para evitar la acción del polieno son de tal envergadura que reducen su virulencia y tasa de crecimiento, con lo que se origina una célula más fuerte para defenderse del antifúngico pero menos capaz para multiplicarse y dañar al hospedador. Además, la resistencia a la anfotericina B es excepcional en pacientes inmunocompetentes y muy rara en pacientes neutropénicos.
En segundo lugar, esta resistencia se asocia intrínsecamente a algunas especies que son poco frecuentes, como Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Scedosporium prolificans, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus y Trichosporon spp.
La escasa relevancia clínica de la resistencia in vitro a la anfotericina B en España se ha constatado en varios estudios multicéntricos. En el estudio Fungemyca, realizado en 44 hospitales españoles durante 13 meses consecutivos, se incluyeron 1374 episodios de fungemia. La tasa global de resistencia a anfotericina B fue de 0,2% (tan sólo 3 aislados clínicos: uno de Candida parapsilosis, otro de C. glabrata y otro de C. tropicalis). Una tasa muy baja comparada con el resto de los antifúngicos ya que la resistencia a las equinocandinas y a los azoles fue 10 y 50 veces superior que la de anfotericina B, respectivamente (1).
La principal limitación de la formulación clásica de anfotericina B (unida a las sales de desoxicolato) es su toxicidad renal. Por esta razón, la industria farmacéutica diseñó nuevas formulaciones de anfotericina B unida a lípidos que son menos tóxicas que la formulación original.
Esta peculiaridad permite que las concentraciones en sangre de Amfotericina B sean muy bajas, que su aclaramiento sea muy rápido y que se distribuya fácilmente. En el estudio de Martino y cols., se comparó la distribución tisular de los tres tipos de anfotericina B de segunda generación (ABCL, ABL y ABDC). La mejor distribución la alcanzó Amfotericina B, en particular en bazo y pulmón (2).
La baja carga renal de Amfotericina B se evidenció inicialmente por Walsh y cols. y posteriormente por Martino y cols., quienes observaron que el tratamiento con Amfotericina B se asocia con una significativa mejoría en la función renal, en particular entre aquellos pacientes con disfunción renal pre-existente o con nefrotoxicidad inducida por anfotericina B convencional (2,3).
Además, otro estudio en el que se comparó la tolerabilidad de Amfotericina B en 40 pacientes que presentaron previamente reacciones graves a la infusión de ABL, mostró que la administración de Amfotericina B estuvo libre de efectos adversos en el 85% de los pacientes (n es igual a 34, IC al 95%: 69% – 93%)(4).
La eficacia de Amfotericina B es similar al resto de las anfotericinas. Al comparar Amfotericina B con ABL en pacientes con trasplante de órgano sólido, pacientes neutropénicos, pacientes con infecciones fúngicas y neonatos con candidiasis invasiva, no se encontraron diferencias significativas entre ambos antifúngicos (entre los hongos patógenos se encontraban Aspergillus spp, C. glabrata y C. albicans en adultos, y C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis en neonatos) (2).
Respecto al uso de antifúngicos en protocolos de urgencias, en uno de los estudios revisados en el trabajo de Martino y cols., se observó una respuesta total o parcial Amfotericina B en el 57% de los casos confirmados (167/291), incluyendo 42% (55/130) de aspergilosis, 67% (28/42) de candidiasis diseminada, 71% (17/24) de mucormicosis y 82% (9/11) de fusariosis (2).
Igualmente, en la base de datos CLEAR, en la que se registró información de 929 pacientes, se observó que Amfotericina B fue el antifúngico empleado predominantemente como tratamiento de segunda línea posterior a la falta de respuesta al antifúngico previo (42%), a la intolerancia a la terapia previa (21%) o debido a enfermedad renal pre-existente (23%). Las tasas de respuesta clínica fueron ligeramente superiores en los pacientes con intolerancia previa al tratamiento antifúngico en comparación con pacientes resistentes a los antifúngicos administrados con anterioridad (67% versus 58%, respectivamente) (2).
Uno de los aspectos más llamativos de las anfotericinas es su espectro de actividad, pues se trata del grupo de antiantifúngicos sistémicos con actividad sobre el mayor número de patógenos fúngicos.
Existen diversos estudios que muestran la amplia actividad de las anfotericinas. El estudio CANDIPOP, que se llevó a cabo recientemente en 5 ciudades españolas, analizó la actividad in vitro de distintos antifúngicos sobre casi 700 aislados de candidemia. Ninguno de éstos fue resistente a anfotericina B; en comparación con 6% de resistencia a anidulafungina, 7% a fluconazol, 2,2% a posaconazol y 2,7% a voriconazol.
En otros estudios multicéntricos se observan similares resultados. En el estudio de Walsh y cols., llevado a cabo con 556 pacientes, las tasas de respuesta al tratamiento con anfotericina B fue del 70% en las mucormicosis, del 82% en las fusariosis, del 65% en las candidiasis, del 56% en las criptococosis y del 67% en infecciones por otras levaduras. En función del cuadro clínico, se observó un 72% de respuesta en la mucormicosis pulmonar y un 100% en la mucormicosis diseminada (3).
Además, el coste por 7 días tratamiento de Amfotericina B es inferior al de las equinocandinas y al de ABL, por lo que Amfotericina B no sólo es una opción segura y eficaz, sino que además es de las más económicas.
REFERENCIAS
1. Pemán J, Cantón E, Quindós G, Eraso E, Alcoba J, Guinea J, et al. Epidemiology, species distribution and in vitro antifungal susceptibility of fungaemia in a Spanish multicentre prospective survey. J Antimicrob Chemother. 2012 May; 67(5):1181-7.
2. Martino R. Efficacy, safety and cost-effectiveness of Amphotericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. Curr Med Res Opin. 2004 Apr; 20(4):485-504.
3. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, Perfect JR, Horwith G, Lee L, et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis. 1998 Jun; 26(6):1383-96.
4. Farmakiotis D, Tverdek FP, Kontoyiannis DP. The safety of amphotericin B lipid complex in patients with prior severe intolerance to liposomal amphotericin B. Clin Infect Dis. 2013 Mar; 56(5):701-3.
