Congreso EMPACI – Vía inhalatoria de los antimicrobianos: ¿Ha cambiado algo?
En el Congreso EMPACI en la ciudad de Valencia, España, asociado a la Infectología, se trató el enfoque multidisciplinario del paciente crítico infectado: Vías de administración del tratamiento antibiótico, ¿ son aplicables actualmente ?
El tratamiento inhalado es una forma de terapia que desde el inicio de la Medicina se ha tratado de poner en marcha.
En 1944 se publicó en el Lancet el primer estudio en el que se utiliza con éxito la penicilina inhalada.
En la actualidad, las indicaciones para el tratamiento antimicrobiano inhalado son (1,2):
1. Colonización bronquial crónica en la fibrosis quística.
2. Bronquiectasias en ausencia de fibrosis quística, para el tratamiento de infección por Pseudomonas aeruginosa.
3. Neumonía asociada a ventilador, causada por bacterias gram negativas multirresistentes: Acinetobacter, Pseudomonas.
4. Profilaxis de infección fúngica invasora pulmonar, en pacientes neutropénicos, trasplantados con progenitores hematopoyéticos, trasplantados de pulmón.
5. Profilaxis en la neumonía por Pneumocystis jirovecii.
La administración inhalada precisa de una serie de condiciones.
En primer lugar, respecto a la solución del fármaco y el volumen a administrar, el pH debe estar entre 4,5 y 8,7, la osmolaridad entre 150 y 550 mOsm/kg y la concentración de cloruro entre 31 y 300 nM. En cuanto a la selección del inhalador y del compresor, se debe garantizar un flujo de aire mayor que 6-8 l/min y que las partículas del fármaco tengan un tamaño que oscile entre 2-5 ? de diámetro. Para que la inhalación resulte eficaz por parte del paciente, éste debe ser instruido sobre la colocación de la mascarilla a nivel bucal y de ser necesario se debe emplear una pinza nasal; si el paciente está intubado, se requerirán piezas especiales que se conectan entre el ventilador y el tubo endotraqueal. Finalmente, la eficacia del tratamiento dependerá también del estado de la vía aérea del paciente.
En lo que respecta a los inconvenientes del tratamiento inhalado, estos pueden ser:
• Efectos irritativos locales, que en realidad suelen ser mínimos.
• Posibilidad de selección de organismos resistentes.
Aun así, por lo general es posible administrar fármacos a una concentración mínima inhibitoria (CMI) adecuada para combatir la mayoría de los patógenos.
• Cumplimiento. Algunos inhaladores consumen mucho tiempo (15-30 min).
• Desperdicio de la dosis por mal aparataje o técnica.
• Depósito pulmonar irregular (viscosidad del producto, tipo de inhalador, flujo del compresor).
• Existen pocos estudios sobre la farmacocinética de estos productos, incluso en poblaciones en las que se admite esta modalidad de tratamiento.
A fin de elegir el dispositivo más adecuado, en el caso del tratamiento con antibióticos y antifúngicos se necesita que haya concentraciones altas en la vía aérea, para lo cual se usan los inhaladores.
Un paciente varón de 52 años de edad con fibrosis quística y con trasplante bipulmonar en 1996. Desde 2003 presenta un rechazo crónico estable pero comenzó a tener infecciones por P. aeruginosa que se hizo multirresistente, y Aspergillus fumigatus. La situación evolucionó hasta desarrollar insuficiencia respiratoria al punto de casi necesitar un nuevo trasplante. La infección no mejoró con tratamiento antibiótico intravenoso. Además, el paciente presentó una alteración de la función renal que impidió forzar la medicación antibiótica. Se inició tratamiento con aztreonam lisina inhalado y se consiguió la mejoría funcional, disminuyendo la carga bacteriana de Pseudomonas. Desde entonces ha presentado nuevos ingresos hospitalarios.
Viendo el éxito que se obtiene con el tratamiento inhalado en pacientes con fibrosis quística, surge el planteamiento, ¿por qué no tratar de la misma manera otras infecciones respiratorias?
Existen una serie de antibióticos comunes que pueden ser usados en aerosol, como tobramicina, amikacina y gentamicina, que son preparados para uso intravenoso y se adaptan a su uso como aerosol. Además, existen otros fármacos cuyas formulaciones ya están elaboradas para usarlas en aerosol (tobramicina, aztreonam lisina, colistina y colistimetato sódico).
En lo que respecta a la profilaxis antifúngica es importante recordar que a nivel quirúrgico, específicamente en el trasplante pulmonar, el riesgo de una infección por micosis es elevado. La fibrina que se deposita en las suturas después del trasplante es un foco donde fácilmente crecen hongos como Aspergillus. También pueden aparecer aspergilosis invasoras, que son muy graves y mortales.
En cuanto a la profilaxis en el trasplante pulmonar, diversos estudios no comparativos han mostrado perfiles de eficacia similares en la prevención de las aspergilosis invasivas para anfotericina B nebulizada, los azoles y las candinas; ninguno de estos fármacos ha demostrado ser superior al resto(3-5).
Referente a los efectos adversos con preparaciones inhaladas de anfotericina B, los estudios previos han mostrado que puede producirse sibilancia, tos, disnea, náuseas y descenso de FEV1; siendo estos efectos menos frecuentes en el tratamiento con anfotericina B complejo lipídico (ABCL), cuando se compara con anfotericina B desoxicolato (ABd) y anfotericina B liposomal (ABL). La interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos no suele ser frecuente (4,5)
Como ya se mencionó previamente, las claves para garantizar unos resultados adecuados cuando se administra el tratamiento en aerosol, son disponer de un inhalador y un compresor óptimo para la nebulización, el tamaño de la partícula, la farmacocinética del fármaco inhalado, la toxicidad que pudiera producir y su eficacia.
En lo referente a la farmacocinética, no ha cambiado nada desde que se estableció en 2010 la dosis a la que debe administrarse ABd inhalada, que debe ser en pautas cada 8 horas (6). Para ABL las pautas son cada 14 días, y para ABCL cada 7 días (7,8).
Cuando se administran este tipo de tratamientos, hay que tener en cuenta que aproximadamente sólo el 28% del fármaco se deposita en el pulmón, con lo que es muy importante que la dosis suministrada sea la adecuada. El depósito es irregular dependiendo de la ventilación de cada paciente. Además, deben limpiarse los equipos de inhalación, pues así se garantiza que no se contaminen. Finalmente, hay que hacer énfasis en que este tipo de tratamiento sólo debe usarse para infecciones pulmonares; no tiene utilidad en infecciones sistémicas.
La posología de estos fármacos en aerosol para la profilaxis en el trasplante pulmonar sigue siendo la misma. Para ABd, la dosis recomendada es de 0,2 mg/kg/8h. Para ABCL se sugiere iniciar el tratamiento cada 48 horas durante 3-4 semanas posterior al trasplante, luego reducirla a una administración bi o semanal durante los primeros 3-6 meses, manteniéndose el tratamiento de por vida según algunos protocolos. Es importante mencionar que dependiendo de la marca comercial, la dosis, el volumen a nebulizar y el equipo empleado, serán distintos. En este sentido, para Anfotericina B se emplea 50 mg en un volumen de 10 ml.
Como se observa, hasta ahora no se ha señalado ninguna novedad sobre el tratamiento de inhalación. Sin embargo, éstas existen en lo referente al tema de los sistemas de inhalación disponibles actualmente.
En líneas generales, los inhaladores de clasifican en:
• Tipo jet (convencionales)
• Tipo ultrasónico, que no se usan con antibióticos porque el sistema calienta la preparación y esto podría alterar sus propiedades farmacológicas
• De malla vibrante, que son los más modernos:
– Aerosol continúo
– Aerosol adaptado a la respiración del paciente
En los inhaladores tipo jet, el aerosol se genera con un flujo de gas proporcionado tanto por un compresor eléctrico como por un compresor de gas (aire u oxígeno).
Dentro de los sistemas de inhalación de malla vibrante, están los equipos I-neb para colistimetato sódico y e-flow para aztreonam lisina y tobramicina. Presentan las ventajas de poder funcionar con pilas además de la red, ser poco voluminosos y silenciosos, más rápidos y eficaces garantizando un mejor cumplimiento del tratamiento. Los inconvenientes que tienen son su coste más elevado, menor resistencia en comparación a los equipos tipo jet, obstrucción frecuente de la malla y ausencia de estudios sobre su aplicabilidad con ciertos fármacos.
El cambio más novedoso en lo que respecta a los equipos de inhalación es el que tiene que ver con la preparación y ajuste del fármaco en micro esferas que tienen la forma y tamaño adecuados para alcanzar cómodamente el pulmón, impactando lo menos posible en la vía orofaríngea(9)
REFERENCIAS
1. Hagerman JK, Hancock KE, Klepser ME. Aerosolised antibiotics: a critical appraisal of their use. Expert Opin Drug Deliv. 2006 Jan; 3(1):71-86.
2. Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiodras S, Michalopoulos A. The use of intravenous and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in critically ill patients: a review of the recent literature. Clin Med Res. 2006 Jun; 4(2):138-46.
3. Calvo V, Borro JM, Morales P, Morcillo A, Vicente R, Tarrazona V, et al. Antifungal prophylaxis during the early postoperative period of lung transplantation. Valencia Lung Transplant Group. Chest. 1999 May; 115(5):1301-4.
4. Borro JM, Solé A, de la Torre M, Pastor A, Fernandez R, Saura A, et al. Efficiency and safety of inhaled amphotericin B lipid complex (Abelcet) in the prophylaxis of invasive fungal infections following lung transplantation. Transplant Proc. 2008 Nov; 40(9):3090-3.
5. Drew RH, Dodds Ashley E, Benjamin DK Jr, Duane Davis R, Palmer SM, Perfect JR. Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B deoxycholate as aerosolized antifungal prophylaxis in lung-transplant recipients. Transplantation. 2004 Jan 27; 77(2):232-7.
6. Monforte V, Roman A, Gavaldá J, López R, Pou L, Simó M, Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung-transplanted patients. Transplantation. 2003 May 15; 75(9):1571-4.
7. Monforte V, Ussetti P, López R, Gavaldà J, Bravo C, de Pablo A, et al. Nebulized liposomal amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: pharmacokinetics and safety. J Heart Lung Transplant. 2009 Feb; 28(2):170-5.
8. Husain S, Capitano B, Corcoran T, Studer SM, Crespo M, Johnson B, et al. Intrapulmonary disposition of amphotericin B after aerosolized delivery of amphotericin B lipid complex (Abelcet; ABLC) in lung transplant recipients. Transplantation. 2010 Dec 15; 90(11):1215-9.
9. Geller DE, Weers J, Heuerding S. Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using PulmoSphere™ technology. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011 Aug; 24(4):175-82. 11
