Congreso EMUC: ¿Cuál es la evidencia sobre las nuevas terapias hormonales para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración?
En la ciudad de Marsella, Francia se realizó el encuentro Europeo sobre Cáncer Urológico (EMUC) – Apuntando a la vía de señalización del receptor androgénico: La práctica clínica en evolución en el cáncer próstata metastásico resistente a la castración.
Dentro de los distintos estadios del CaP la etapa de CaPRC representa claramente un problema clínicamente muy significativo. Los recientes avances en la comprensión de la biología subyacente del CaPRC condujeron al desarrollo de nuevas terapias hormonales, pero hasta el momento su uso se ha centrado en el tratamiento del CaPRC post-docetaxel.
Pero el manejo del CaPRC antes de la quimioterapia representa una necesidad clínica insatisfecha, ya que las opciones terapéuticas son limitadas para los pacientes que rehúsan o no pueden recibir quimioterapia; por ejemplo: porque son muy ancianos o están muy debilitados.
En Alemania, por ejemplo, sólo del 30% al 40% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CaPmRC) recibe quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel.
Por este motivo persiste la demanda de terapias efectivas y bien toleradas que puedan ser usadas más precozmente dentro de la secuencia terapéutica para incrementar la supervivencia global (SG), retardar la progresión y mejorar la calidad de vida en pacientes sin quimioterapia previa.
Tradicionalmente, las terapias hormonales del CaPmRC han incluido corticoides —que demostraron poder para prolongar la SG en los análisis retrospectivos de ensayos de fase II—, antiandrógenos, ketoconazol y estrógenos que, aunque no están aprobados para esta indicación son frecuentemente utilizados.
Desde 2010 se han ido acumulando datos sobre el tratamiento de pacientes con CaPmRC con los nuevos agentes hormonales: abiraterona y enzalutamida.
Están siendo investigadas otras drogas hormonales, tales como ODM-201 y ARN-509, pero aún no se dispone de datos de fase III.
Abiraterona pertenece a las nuevas terapias hormonales que actúan disminuyendo los niveles de andrógenos.
En el ensayo COU-AA-301 los 1195 pacientes con CaPmRC progresivo con quimioterapia previa fueron aleatoriamente asignados en proporción 2:1 para recibir abiraterona 1000 mg una vez al día más prednisona 5 mg dos veces al día, o placebo + prednisona 5 mg dos veces al día.
Los resultados son bien conocidos; abiraterona en combinación con prednisona alcanzó el objetivo primario del estudio al prolongar significativamente (4.6 meses) la mediana de la SG.
En comparación contra la quimioterapia el tratamiento fue bien tolerado; y los efectos del exceso de mineralocorticoides fueron bien controlados con la adición de prednisona, aunque fue necesario evaluar el hepatograma cada 2 semanas.
En el ensayo COU-AA-302, de fase III, multinacional, realizado en múltiples centros, aleatorizado, a doble-ciego, los pacientes con CaPmRC progresivo sin previa quimioterapia fueron aleatoriamente asignados en proporción 1:1 para recibir abiraterona + prednisona o placebo más prednisona.
La combinación abiraterona más prednisona se asoció con una notable prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) (mediana de 8.3 meses con placebo más prednisona vs. 16.5 meses con abiraterona mas prednisona).
Abiraterona también se asoció con una reducción del 25% en el riesgo de muerte (el objetivo coprimario), pero la diferencia no superó el límite pre especificado de significación estadística (1).
De todos modos, y sobre la base de los resultados de la SLP, abiraterona fue aprobada para el tratamiento del CaPmRC en pacientes sin previa quimioterapia.
Con respecto a la seguridad y la tolerabilidad el perfil de abiraterona + prednisona resultó similar al observado en los pacientes con quimioterapia previa.
Orteronel es otro compuesto del grupo de las terapias hormonales que actúan disminuyendo los niveles de andrógenos.
El ensayo ELM-PC 5 tuvo un diseño similar al del estudio COU-AA-301; los pacientes con CaPmRC progresivo con previa quimioterapia fueron aleatoriamente asignados en relación 2:1 para recibir orteronel 400 mg dos veces al día + prednisona 5 mg dos veces al día, o placebo más prednisona 5 mg dos veces al día.
El 25 de julio de 2013 se anunció que el ensayo fue interrumpido por recomendación del comité independiente de monitorización de datos por no haber alcanzado su objetivo primario de SG (HR es igual a 0.89, p es igual a 0.226).
El ensayo ELM-PC 4 de orteronel tiene un diseño similar al del estudio COU-AA-302 en pacientes con CaPmRC progresivo sin previa quimioterapia. Ya fue completado el reclutamiento pero todavía no se han reportado resultados.
Enzalutamida pertenece al grupo de nuevas terapias hormonales que actúan inhibiendo al RA.
En el estudio AFFIRM — de fase III, aleatorizado, a doble-ciego— 1199 pacientes con CaPmRC progresivo con previa quimioterapia fueron aleatoriamente asignados en relación 2:1 para recibir 160 mg de enzalutamida una vez al día o placebo.
La diferencia con los 4 estudios mencionados (COUAA 301; COU-AA 302; ELM-PC 4 y ELM-PC 5) es que en este caso (AFFIRM) no se usó una combinación con prednisona; se trató comparando enzalutamida contra placebo.
Los resultados mostraron una diferencia en la mediana de SG (el objetivo primario) de 4.8 meses a favor de enzalutamida, correspondiente a una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 37% (p menor que 0.001) (2).
El perfil de seguridad y tolerabilidad de enzalutamida fue muy bueno, y el tratamiento se asoció con mejoría de la calidad de vida.
La única señal de seguridad fue la observación de la ocurrencia de 6 casos de convulsiones en el grupo enzalutamida versus 0 en el grupo placebo; lo que condujo a la recomendación de no administrar enzalutamida a pacientes con antecedentes de convulsiones.
Acaban de conocerse los datos preliminares del análisis interino de los resultados del estudio PREVAIL.
En este ensayo a doble-ciego de fase III, 1715 pacientes asintomáticos o ligeramente sintomáticos con CaPmRC progresivo luego de recibir terapia de deprivación androgénica fueron aleatoriamente asignados para recibir 160 mg de enzalutamida una vez al día o placebo. Los objetivos coprimarios del estudio fueron: la SG y la SLP radiográfica.
En comparación contra placebo, enzalutamida mejoró significativamente la SG en estos pacientes sin previa quimioterapia con una reducción del 30% del riesgo de muerte (HR es igual a 0.70; IC 95%: 0.59 – 0.83; p menor que 0.0001).
En pacientes con CaPmRC sin quimioterapia previa, enzalutamida también mejoró significativamente la SLP radiográfica, en comparación contra placebo, con una reducción del 81% en el riesgo de progresión radiográfica o muerte (HR es igual a 0.19; IC 95%: 0.15 – 0.23; p menor que 0.0001).
Al momento del análisis interino el 72% de los pacientes tratados con enzalutamida estaba con vida, en comparación con el 65% de los pacientes que recibieron placebo. La estimación de la mediana de SG fue de 32.4 meses con enzalutamida vs. 30.2 meses con placebo; aunque debe tenerse en cuenta que las estimaciones de la mediana de supervivencia no fueron tan precisas como los Hazard Ratios debido a que el estudio fue interrumpido prematuramente cuando la mayoría de los pacientes seguía con vida.
La estimación de la mediana de la SLP radiográfica todavía no había sido alcanzada con enzalutamida; mientras que resultó de 3.9 meses con placebo.
Se reportaron convulsiones en 2 pacientes; pero el análisis completo de seguridad se realizará una vez abierto el ciego del estudio, y los datos serán presentados en el Simposio de Cáncer Genitourinario de la American Society of Clinical Oncology de 2014.
Sobre la base del beneficio de la SG, la SLP radiográfica y el perfil de seguridad observado el comité independiente de monitorización de datos recomendó detener el estudio y que se ofreciera tratamiento con enzalutamida a los pacientes que había recibido placebo.
En síntesis:
• La comprensión de la biología subyacente en el CaPmRC ha llevado al desarrollo de nuevos agentes con diversos mecanismos de acción.
• Las nuevas terapias hormonales han demostrado efectividad en pacientes con CaPmRC después de la quimioterapia, lo que condujo a las investigaciones de varios agentes en ensayos de fase III.
• La adopción de estos agentes en el contexto pre quimioterapia expandirá las opciones terapéuticas disponibles.
Referencias
1 Ryan CJ, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 368, 138–48 (2013).
2 Scher HI, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 367, 1187–97 (2012).
