Congreso EMUC- En el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: ¿Cómo afectan las terapias hormonales la vía de señalización del receptor androgénico?
En la ciudad de Marsella, Francia, se realizó el encuentro Europeo sobre Cáncer Urológico (EMUC). La ponencia destacada es: Apuntando a la vía de señalización del receptor androgénico: La práctica clínica en evolución en el cáncer próstata metastásico resistente a la castración.
Tanto la próstata normal como los tumores prostáticos requieren la acción de los andrógenos mediada a través del receptor androgénico (RA) para sobrevivir y crecer.
La unión al RA de andrógenos, testosterona y dihidrotestosterona (DHT) en el citoplasma celular induce su dimerización y permite su entrada al núcleo de la célula, donde se une al ADN y activa la transcripción de genes involucrados en la supervivencia, el crecimiento celular y la producción de antígeno prostático específico (PSA)(1).
El tratamiento de primera línea del cáncer de próstata (CaP) avanzado son los análogos de la LHRH (hormona liberadora de gonadotropina) que reducen en alrededor del 90% los niveles circulantes de testosterona; pero la mayoría de los pacientes finalmente progresa a pesar de los bajos niveles circulantes de testosterona.
En la mayor parte de los casos el RA sigue estando involucrado en la progresión a través de mecanismos que incluyen: i) la producción remanente de andrógenos, ya sean circulantes o dentro del propio tumor; ii) la sobreexpresión del RA; iii) las mutaciones del RA; iv) las señales de las tirosín-kinasas que forman parte de la vía del RA; v) el aumento de coactivadores del RA; vi) las variantes de empalme del RA que no requieren unión del ligando para activarse.
En el 50% – 85% de los casos de CaP resistente a la castración (CaPRC) hay amplificación del RA; y la sobreexpresión del RA por el tumor le otorga una sensibilidad aumentada a los niveles reducidos de andrógenos.
Alrededor del 10% de los tumores de pacientes con CaPRC tiene mutaciones del RA, con una frecuencia que aumenta en el estadio tumoral; estas mutaciones pueden permitir al RA ser estimulado por otros ligandos, como los corticoides, o incluso por algunos antiandrógenos que pasan a tener actividad agonista clínicamente manifestada por la respuesta del PSA a la interrupción del antiandrógeno.
Las variantes de empalme del RA carecen del dominio de unión al ligando, y pueden ser constitutivamente activas, de modo que puedan entrar al núcleo, unirse al elemento de respuesta a los andrógenos del ADN y activar el crecimiento tumoral, independientemente de la presencia de andrógenos.
Otro mecanismo es la producción remanente de andrógenos provenientes de las suprarrenales o de la síntesis de novo por las propias células tumorales; en ambos casos la enzima CYP17 desempeña un rol central.
Las señales de otras vías de factores de crecimiento pueden estimular al RA a través de las tirosín-kinasas que incluyen: PI3K, AKT, ERK y mTOR.
Esta evidencia indica que el RA es un blanco lógico para la terapia del CaPRC, y ha promovido el desarrollo de nuevas terapias hormonales para el CaPRC con diversos mecanismos de acción.
Entre las mismas están: i) abiraterona y orteronel, que están orientadas a disminuir los niveles de andrógenos a través de la inhibición de su síntesis; ii) otros compuestos, como enzalutamida; iii) otras drogas en desarrollo, como ARN-509 y ODM-201, que están dirigidas a inhibir las señales del RA.
Abiraterona inhibe la 17?-hidroxilasa y la C17, 20 liasa de CYP172; mientras que orteronel inhibe principalmente la C17, 20 liasa.
Ambas drogas bloquean la síntesis de andrógenos en los testículos, las glándulas suprarrenales y el tumor prostático. Orteronel —a diferencia de abiraterona— tiene la ventaja de poder no requerir el uso concomitante de corticoides.
Enzalutamida bloquea directamente tres etapas clave de la vía de transmisión de señales del RA: i) inhibe la unión de andrógenos al RA; ii) la translocación nuclear del RA; iii) la unión del RA al ADN (1,3). De esta manera bloquea la transcripción de los factores de progresión del CaPRC.
ARN-509 y ODM-201 también actúan sobre la vía de transmisión de señales del RA, pero sólo bloquean la translocación nuclear del RA.
En síntesis:
• La reactivación de la vía de señalización del RA es un determinante crítico de la progresión en el CaPRC.
• Los agentes que disminuyen los andrógenos, tales como abiraterona y orteronel, inhiben selectivamente las enzimas clave responsables de la biosíntesis de andrógenos: – pueden requerir tratamiento concomitante con corticoides (abiraterona).
• Enzalutamida es un inhibidor de la vía del RA que bloquea de manera potente y directa tres etapas clave de la transmisión de señales del RA.
Referencias
1 Hu R, Denmeade SR & Luo J. Molecular processes leading to aberrant androgen receptor signaling and castration resistance in prostate cancer. Expert Rev Endocrinol Metab 5, 753–764 (2010).
2 Attard G, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castrationresistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 26, 4563–71 (2008).
3 Tran C, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science
324, 787–90 (2009).
