Congreso ERS 2012 – Avances en la patobiología de las exacerbaciones y las comorbilidades de la EPOC
La European Respiratory Society celebró en septiembre su congreso anual en Viena. En el evento realizado en la capital austriaca se revisaron las últimas novedades en la patobiología de las exacerbaciones y las condiciones asociadas en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Las exacerbaciones que motivan la hospitalización de los pacientes —o la visita a la sala de emergencias, o incluso al médico de atención primaria— son las que quedan registradas y llaman la atención; pero hay gran cantidad de episodios, alrededor del 50%, que sólo involucran aumento de los síntomas. Son manejados por los propios pacientes y tienden a pasar desapercibidos.
Se ha trabajado mucho en el desarrollo de criterios para medir este tipo de episodios de una manera estructurada y que resulte útil; por otra parte, sería importante evaluar el impacto de la medicación sobre este tipo de episodios, además de describir cuál es la diferencia entre estas exacerbaciones más leves y el resto.
Cuando se resuelve una exacerbación de la EPOC mejoran progresivamente el VEF1 y la capacidad vital forzada; pero la relación entre estos dos parámetros no cambia, al igual que la resistencia respiratoria y la limitación al flujo aéreo espiratorio. En cambio, el aumento de la capacidad inspiratoria muestra una buena relación con la mejoría de la disnea, lo que indica que son los cambios de los volúmenes pulmonares los que predominan en las exacerbaciones de la EPOC, más que la resistencia al flujo aéreo.
Un ensayo en el que se comparó budesonida, formoterol y su combinación versus placebo aportó varias observaciones interesantes sobre las exacerbaciones.
En primer lugar, que durante los días previos a una exacerbación los pacientes típicamente notaron un aumento de los síntomas habituales, lo que representó una ventana de oportunidad para tratar precozmente la exacerbación o evitarla.
En segundo lugar, que las exacerbaciones tardaron unos días en resolverse. Por último, los pacientes que recibieron el tratamiento más eficaz (en este estudio: la combinación) presentaron menos síntomas basales, pero una vez desencadenada la exacerbación la magnitud de los síntomas fue similar a la de los otros grupos.
En el desarrollo de las exacerbaciones intervienen: factores del huésped, incluyendo la función pulmonar basal; el grado de colonización microbiana y de la inflamación.
Los factores ambientales, como los contaminantes, los cambios de temperatura y, sobre todo, las bacterias y los virus, desempeñan un rol fundamental.
En un estudio de cohorte realizado en Londres, el grado de polución ambiental se relacionó con el grado de disnea basal (aumento del 13%) en pacientes con EPOC, pero no con la función pulmonar ni con las exacerbaciones.
No obstante, existió la percepción de que la polución ambiental se relacionaba con las exacerbaciones, ya que determinaba el grado de inflamación pulmonar.
Es posible que la mayor polución encontrada en otros lugares distintos de Londres, así como la interacción entre polución y temperatura, influyeron sobre el desarrollo de exacerbaciones. Claramente, se requieren más estudios sobre este tema.
En un estudio en el que los pacientes con EPOC controlada y sujetos sanos fueron infectados experimentalmente con rinovirus se observó que los pacientes con EPOC mostraron mayor recuento de neutrófilos y concentración de elastasa de neutrófilos e IL-8, en comparación con los controles en respuesta a la infección. (1)
Es decir, que los pacientes con EPOC tenían mayor grado de inflamación basal de la vía aérea y mayor aumento de la reacción inflamatoria en respuesta a la infección, en comparación con los controles.
Las biopsias de la vía aérea también mostraron marcada infiltración de células inflamatorias que contribuyeron al desarrollo de las manifestaciones que caracterizan una exacerbación.
Los pacientes con EPOC que sufrían exacerbaciones frecuentes (3 o más en el año previo) mostraron mayores niveles de IL-6 e IL-8 en el esputo, en comparación con los que tenían menos exacerbaciones.
Los exacerbadores frecuentes también mostraron elevaciones más sostenidas de proteína C reactiva circulante luego de una exacerbación, en comparación con los que sufrían exacerbaciones infrecuentes.
Los factores que predicen el desarrollo de exacerbaciones incluyen: i) el número de exacerbaciones en el año previo; ii) la magnitud de la tos y el esputo diario; iii) pobre calidad de vida. En realidad, la reducción de la calidad de vida es consecuencia de las exacerbaciones.
El fenotipo de bronquitis crónica —conocido desde hace mucho tiempo y casi olvidado— se relaciona con las exacerbaciones.
En un estudio se encontró que los pacientes con EPOC con tos y expectoración crónica tuvieron más del doble de riesgo de desarrollar exacerbaciones, en comparación con los pacientes sin esas características.
Es razonable especular que la inflamación crónica es responsable de la tos, la expectoración y las exacerbaciones.
Los datos de la gran cohorte del estudio sudamericano PLATINO (n=5134) también mostraron un sustancial aumento del riesgo de exacerbaciones que necesitaron hospitalización, exacerbaciones que requirieron visitas médicas, y exacerbaciones de todo tipo en pacientes con fenotipo de bronquitis crónica. (2)
En el estudio ECLIPSE el riesgo de sufrir una exacerbación aumentó casi 6 veces cuando el paciente había sufrido alguna exacerbación durante el año previo.
Ya se mencionó que el estado de salud se relaciona con el riesgo de exacerbación. Notablemente, el riesgo se duplicó en pacientes con antecedentes de reflujo gastroesofágico.
Otros factores asociados con aumento del riesgo de exacerbaciones fueron: la reducción del VEF1 y el aumento del recuento de leucocitos en sangre periférica.
Es decir, que con el interrogatorio y con determinaciones muy simples se puede establecer prospectivamente cuáles pacientes desarrollarán exacerbaciones y, quizás, para ajustar la terapia.
En ECLIPSE, el 71% de los pacientes que habían sufrido exacerbaciones frecuentes en el primer y segundo año de seguimiento también tuvo exacerbaciones frecuentes en el tercer año.
A la inversa, el 74% de los pacientes que no tuvieron exacerbaciones durante el primer y segundo año tampoco las tuvo durante el tercer año.
Estos datos señalaron que cuanto más prolongado fue el período de seguimiento más claramente se delimitó la población de exacerbadores y no–exacerbadores.
Aunque una proporción mayor de pacientes con estadios avanzados de la enfermedad sufrió exacerbaciones frecuentes y fue hospitalizada durante el primer año de seguimiento por exacerbaciones, 1 de cada 5 pacientes con EPOC estadio GOLD II sufrió exacerbaciones frecuentes; y el 7% fue hospitalizado por exacerbaciones durante el primer año de seguimiento.
En sujetos con EPOC seguidos a largo plazo después de una exacerbación severa que requirió hospitalización, la mediana de tiempo hasta la segunda hospitalización por exacerbación fue de 5.4 años, pero después el tiempo se fue acortando progresivamente entre exacerbaciones severas sucesivas6, en lo que podría denominarse la “marcha de las exacerbaciones”. (3)
Esto sugiere que sería necesario intervenir terapéuticamente antes de la segunda exacerbación, ya que posteriormente probablemente ya no sea posible modificar el curso natural de la enfermedad.
El análisis de los resultados de biomarcadores inflamatorios de ECLIPSE mostró que sólo algunos estaban aumentados, en promedio, en los pacientes con EPOC: recuento de leucocitos en sangre periférica, fibrinógeno, proteína C reactiva e IL-6.
La comparación de los resultados con sujetos normales no–fumadores, fumadores, y pacientes con EPOC, mostró un patrón distintivo de biomarcadores inflamatorios entre los tres grupos, pero en sólo el 16% de los pacientes con EPOC los biomarcadores sistémicos de inflamación estuvieron elevados de manera sostenida.
En el grupo con inflamación persistente, tanto la mortalidad como la tasa de exacerbaciones fueron significativamente mayores.
El nivel de fibrinógeno fue más elevado cuanto más avanzado era el estadio GOLD de la EPOC y, especialmente en los pacientes en estadios ?? y ?V los niveles de fibrinógeno fueron mayores en sujetos con síndrome metabólico.
Medido objetivamente, el nivel de actividad física disminuyó cuanto más avanzado estaba el estadio de la enfermedad, y en todos los estadios resultó inferior en los pacientes con síndrome metabólico.
En otros términos, en el estudio ECLIPSE existió relación entre la severidad de la EPOC y los marcadores del riesgo cardiovascular.
El tiempo de recuperación después de una exacerbación de la EPOC fue significativamente más prolongado en los pacientes con cardiopatía isquémica concomitante.
En una cohorte grande del Reino Unido se encontró una relación directa entre la incidencia de infarto de miocardio y la frecuencia de las exacerbaciones en pacientes con EPOC, y los infartos tendieron a ocurrir en relación con el episodio de exacerbación.
Tanto la EPOC como la enfermedad cardiovascular se relacionaron con inflamación sistémica y, aunque la inflamación sistémica persistente no estuvo presente en todos los sujetos con EPOC, los que la tuvieron mostraron peor pronóstico (4).
En conclusión:
• No todas las exacerbaciones de la EPOC llevan a tratamiento médico.
• La hiperinflación provoca los síntomas de la exacerbación; las principales causas son las infecciones bacterianas y virales.
• En los pacientes con EPOC la inflamación sistémica es común, pero no universal; y está relacionada con la frecuencia de las exacerbaciones.
• El síndrome metabólico es común y se relaciona con la actividad física en la EPOC.
• Las exacerbaciones influyen sobre el riesgo cardiovascular.
• La aplicación de estos nuevos conocimientos debe mejorar la atención de los pacientes con EPOC.
Referencias
1- Mallia P, et al. Am J Resp Crit Care Med 2001; 183: 734-742
2- Oca MM, et al. Eur Respir J 2012; 40: 28-36
3- Suissa S, et al. Thorax 2012
4- Agusti A, et al. PLoS One 2012; e37483
Ver artículos de Medicina Respiratoria
