Congreso ERS 2013 – La percepción de los pacientes frente al asma: ¿Qué es y cómo la estamos midiendo?
Entre el 7 y 11 de septiembre del año 2013 se realizó el Congreso Anual de la Sociedad Respiratoria Europea en la ciudad de Barcelona, España. Uno de los principales temas que se discutieron fue: ¿Pueden los anticolinérgicos reducir el gap en el manejo del asma?
Las herramientas con que se mide la percepción de los pacientes sobre el adecuado control de su asma se basan en cuestionarios que evalúan diferentes aspectos de la calidad de vida. Entre estas herramientas, denominadas en forma global Patients Outcomes Report (PRO), una de las más utilizadas es el cuestionario de Calidad de Vida relacionada con el Asma (AQLQ, de sus iniciales en inglés).
En teoría las evaluaciones realizadas por los médicos tratan de ser más objetivas vinculándose con diferentes maneras de valorar la capacidad funcional del pulmón. Entre las más utilizadas está el volumen espiratorio forzado del primer segundo (FEV1).
En los últimos años se han desarrollado nuevas herramientas en las que se emplean variables relacionadas con la percepción del paciente junto con elementos objetivos aportados por los profesionales.
En el diseño de los estudios clínicos en los que se evaluaron los nuevos fármacos hubo un consenso para incluir diversas formas de medir el control del asma. Por lo general se realizan mediciones directas del control clínico del asma a lo largo de todo el estudio, incluyendo: i) una medición compuesta [por ejemplo, ACQ o ACT]; ii) la evaluación de la cantidad de días libres de síntomas o sin uso del inhalador; ii) el número de exacerbaciones; iii) la valoración de la calidad de vida [el más usado es el AQLQ].
Es de desear que también se incluyan: i) la determinación del FEV1 durante el tratamiento; ii) un diario de síntomas, llevado por el paciente; iii) el uso del inhalador; iv) la función pulmonar; v) una medición indirecta, como por ejemplo, la tasa de utilización de recursos de salud. Finalmente, aunque de manera opcional, se pueden añadir: i) la determinación de biomarcadores; ii) la investigación de la híper respuesta en la vía aérea; iii) la realización de un FEV1 post-broncodilatadores.
Para la evaluación del riesgo futuro, en los estudios clínicos se plantea la medición de las exacerbaciones, la valoración de un pobre control de la enfermedad y la determinación del declive de la función pulmonar y de los efectos colaterales del tratamiento en el futuro cercano o distante. En este sentido, uno de los aspectos que se debe controlar es el FEV1 previo y posterior al uso de los broncodilatadores, pues de esta manera es posible evaluar el riesgo de las exacerbaciones. Adicionalmente, se recomienda incorporar otras formas de medición, como un diario de síntomas, las mediciones indirectas (uso de corticosteroides), el empleo de recursos de salud y la ocurrencia de hospitalización o mortalidad.
Por otra parte de manera indirecta, la determinación de la AHR o biomarcadores permite suponer un pobre control futuro o un mayor número de exacerbaciones.
En varios estudios aleatorizados y controlados con placebo (Kerstjens, NEJM 2012), los ensayos PrimoTinA-asthma 1 & 2, se evaluaron pacientes con asma grave persistente, definido como pacientes que permanecían sintomáticos a pesar de estar recibiendo corticoesteroides y broncodilatadores Beta-agonistas de acción prolongada y que habían presentado una o más exacerbaciones graves en el último año, con más de 5 años de historia de asma. Los pacientes se aleatorizaron para añadir tiotropio a dosis de 5 ?g diarios o placebo al tratamiento de base.
El objetivo primario del estudio era analizar los efectos de tiotropio en cuanto al tiempo hasta la aparición del primer episodio de exacerbación grave. Mientras que los objetivos secundarios fueron: evaluar las tasas de exacerbación grave y el tiempo libre de ellas en cada uno de los grupos. Los resultados mostraron que el uso de tiotropio prolongó en un 21% el tiempo hasta la primera exacerbación grave.
Lo que esto demostró es que se necesitaría tratar a 15 pacientes para prevenir una exacerbación grave cada 48 semanas. La tasa de exacerbaciones graves durante el período de estudio fue significativamente menor en el grupo que recibió tiotropio (49,9% vs. 63,2%, HR 0,69, IC al 95% de 0,58-0,82, p menor que 0,0001). El tiempo libre de exacerbaciones graves de asma fue claramente mayor en el grupo con tiotropio (45,1% vs. 34,6%).
Sin embargo, cuando se evaluó la percepción de los pacientes mediante las escalas de calidad de vida AQLQ y ACQ, los resultados para los grupos con tiotropio en los estudios PrimoTinA-asthma 1 & 2 fueron muy similares, pero los resultados en el grupo placebo fueron muy diferentes. Así, por ejemplo, en el estudio 1 los pacientes percibieron que la respuesta con placebo fue equivalente a la de tiotropio, mientras que en el estudio 2 fue significativamente inferior. No hay una explicación clara para este fenómeno, pero indudablemente lo que se puso en evidencia son las limitaciones inherentes a este tipo de valoraciones subjetivas.
En otro estudio en el que se evaluó el uso de omalizumab en pacientes asmáticos no controlados adecuadamente (Hanania, Ann Intern Med 2011; 154: 573-82) se observaron datos similares, una significativa reducción en el número de exacerbaciones en comparación con placebo, pero una muy pequeña diferencia en cuanto a la mejoría en los índices de calidad de vida. En los estudios GOAL y FACET, en los que se utilizó fluticasona y budesonida, respectivamente, se obtuvieron datos parecidos.
Un análisis realizado por expertos en estadística permitió desarrollar una herramienta que combina evidencia directa e indirecta, la Comparación Mixta de Tratamientos (CMT), para valorar los efectos de distintos tratamientos en relación con placebo utilizando datos del ACQ y el AQLQ. Esta herramienta evaluó los distintos estudios clínicos mediante el error estándar inverso y lo ajustó según las diferentes variables. Se identificaron estudios aleatorizados y controlados por medio de las distintas bases de datos que incluyeron pacientes adolescentes o adultos, con asma no controlado o sintomático, y que hubieran informado sobre cambios en las puntuaciones AQLQ o ACQ con respecto al momento inicial.
Los estudios utilizaron alguno de los siguientes grupos de fármacos: CIs, Beta-agonistas de acción prolongada (LABA), antagonistas de leucotrienos, Beta-agonistas de acción corta (SABA), omalizumab y teofilina. Se evaluaron casi 5 mil abstracts, de los que se seleccionaron 500 artículos que fueron revisados en su versión completa. Finalmente, 65 estudios clínicos aleatorizados reunieron los criterios de inclusión para ser evaluados mediante el modelo CMT.
Esto representó un grupo de 42 527 pacientes y la mayor parte de los estudios comparó un fármaco vs. placebo, pero algunos hicieron comparaciones directas entre diferentes medicamentos.
Cincuenta y cuatro estudios utilizaron la puntuación AQLQ, se vio que la mayoría de los tratamientos para el asma alcanzaron el objetivo de un cambio en el AQLQ con respecto al momento inicial, pero, en comparación con placebo sólo los grupos que recibieron CIs, con o sin LABA, alcanzaron un valor de MID (prueba mid-p de McNemar) igual o superior a 0,5, lo que sugiere que tuvieron efectos significativos más allá del efecto placebo.
Los cambios en la puntuación AQLQ se vieron influenciados por el diseño del trabajo, fundamentalmente la existencia de un período de lavado, los tratamientos concurrentes y el tipo de instrumento utilizado. El uso de CIs durante la fase de lavado y como parte del tratamiento se asoció con un marcado efecto placebo, posiblemente reflejando la falta de adherencia al tratamiento previa a la aleatorización. En cuanto al ACQ, lo emplearon 11 estudios y los resultados fueron similares.
De todos modos, no está demostrado que un valor MID de 0,5 sea el adecuado para valorar si la percepción del control del asma está libre de los efectos por el placebo. Es posible que para medir esta situación se necesiten otras herramientas que reflejen mejor los beneficios de los nuevos tratamientos desde el punto de vista del paciente.
Una nueva herramienta es el Disease Activity Score (ADAS), constituido por un esquema basado en las diferencias de temperatura que refleja distintos aspectos de la enfermedad. El ADAS se ha utilizado en dos trabajos pequeños de 12 semanas (n es igual a 240 pacientes) (Greenberg, J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1071-7).
El ADAS-6, mediante un complejo programa de regresión valora 6 factores: i) el uso de Beta?agonistas de rescate por día; ii) el porcentaje del FEV1 en relación con el teórico; iii) el AQLQ; iv) la variabilidad diurna del poco flujo espiratorio (PFE); v) la variabilidad diurna en el uso de ??agonistas como rescate; vi) el tiempo sin dormir por causa del asma. Como se puede observar, algunos de estos parámetros son subjetivos, y otros son más objetivos. Este abordaje no es fácil de aplicar por ser complejo, pero es un avance en el intento de objetivar mejor los beneficios de los diferentes tratamientos.
Lo ideal sería desarrollar una herramienta que muestre diferencias estadísticas entre distintos tratamientos realizando un análisis simple (mejoría, no mejoría, o sin cambios, mediante el MID) y que aporte el dato de cuántos pacientes se necesitan tratar para ver beneficios.
El ACQ-7, utilizado en un estudio con tiotropio, parece ser una herramienta interesante. Los datos de eficacia procedentes de este tipo de análisis deben ser más bien informativos, y ser utilizados de manera complementaria en relación con los datos de los estudios clínicos.
Como conclusión, cada paciente presenta un fenotipo único. La cuestión no es el significado de una mejoría en un medio —una herramienta— sino que, en el contexto de una enfermedad una mejoría en el MID sea relevante para ese paciente, y que la relación beneficio/daño sea positiva cuando se traten muchos pacientes.
