Congreso ERS – Comorbilidades en la fibrosis pulmonar idiopática: ¿Factores de riesgo, fenotipos distintos o complicaciones?
En la ciudad de Barcelona, España, se realizó el Congreso Internacional de la Sociedad Respiratoria Europea, organizado por la Sociedad Respiratoria Europea (ERS). Una nueva aproximación sobre el tema la Fibrosis Pulmonar Idiopática: De la patogénesis a las perspectivas de los pacientes.
La FPI es una enfermedad que afecta generalmente a individuos mayores que 60 años. Estos pacientes adultos mayores están en riesgo de sufrir otros problemas médicos o enfermedades. Por lo tanto, los sujetos con FPI además están en riesgo de tener comorbilidades médicas. Es necesario tener esto en cuenta.
La identificación y tratamiento de comorbilidades médicas específicas es clínicamente relevante, y puede estar asociado con una mejoría significativa en su evolución.
Numerosos estudios analizaron las causas de muerte en pacientes con FPI, y casi todos coinciden en que, si bien la mayoría de los pacientes fallece por insuficiencia respiratoria, muchos otros mueren por diferentes motivos, como insuficiencia cardíaca, cáncer, infecciones, enfermedad cerebrovascular, etc.
Por lo tanto, es importante identificar las comorbilidades presentes en pacientes con FPI e investigar si esas comorbilidades tienen influencia en la supervivencia global.
Con el aumento de la conciencia sobre las comorbilidades es posible que se pueda realizar un diagnóstico precoz, o incluso desarrollar alguna intervención terapéutica que permitiría mejorar los resultados globales.
Una revisión sistemática patrocinada por Boehringer analizó todos los estudios observacionales publicados entre 1990 y 2012 en lengua inglesa, a fin de obtener datos sobre los cuales basar futuros estudios clínicos con un diseño adecuado.
Fueron incluidos 150 estudios de los 5 continentes, y se observó que en el 61% de los casos se registraron comorbilidades respiratorias, en los 7% gastrointestinales, en los 4% cardiovasculares. El 27% de los pacientes tenía más de una comorbilidad.
En consecuencia, las comorbilidades presentes en pacientes con FPI pueden ser divididas en respiratorias y no–respiratorias.
Entre la comorbilidades respiratorias se pueden mencionar: la hipertensión arterial pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica/enfisema, la apnea obstructiva del sueño, el cáncer de pulmón, el embolismo pulmonar y las infecciones.
Las exacerbaciones agudas de la FPI no deben ser consideradas comorbilidades ya que son parte de la historia natural de la enfermedad.
Entre las comorbilidades no-respiratorias las más comunes son: el reflujo gastroesofágico, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos metabólicos, tales como: obesidad, diabetes, osteopenia y osteoporosis, entre otros.
La comorbilidad respiratoria más frecuente es la hipertensión arterial pulmonar (HTAP). Es muy difícil establecer cuál es la prevalencia de esta comorbilidad en pacientes con FPI, ya que diversos estudios han mostrado cifras muy variables, que van desde el 3% al 79%.
Esta amplia variación puede ser debido a diferencias en los diseños, al hecho de que muchos estudios eran retrospectivos o a que las definiciones de HTAP fueron diferentes.
En un estudio reciente (Raghu, Ann Intern Med 2013) se evaluó la eficacia de ambrisentan en el tratamiento de pacientes con FPI. Por protocolo, todos los pacientes fueron sometidos a una cateterización del corazón derecho para estratificarlos según el valor de la PAP.
Se observó que el 10% de los sujetos en cada rama (ambrisentan o placebo) tenían HTAP, definida como una PAP mayor que 25 mm Hg y una presión capilar pulmonar es menor o igual a 15 mm Hg.
La mortalidad en los pacientes con FPI e HTAP es elevada. La tasa de supervivencia fue estimada en diferentes estudios en alrededor de 4 años.
Un estudio realizado en pacientes que estaban en lista de espera para trasplante pulmonar (Lettieri, Chest 2006) mostró que los sujetos con FPI que presentaban HTAP tuvieron significativamente menor tasa de supervivencia, en comparación con sujetos con FPI sin HTAP.
Con respecto a la asociación de FPI con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema hay que aclarar que se trata de entidades de muy difícil diferenciación.
Según los datos de distintos estudios de revisión la prevalencia de EPOC/enfisema asociados en pacientes con FPI fue muy variable y con cifras que oscilaron entre 0 y el 67%.
Nuevamente, esta amplia variación pudo ocurrir: i) por heterogenidad en los diseños; ii) porque muchos estudios eran retrospectivos; iii) porque las definiciones de EPOC eran diferentes. La tasa de supervivencia tampoco fue homogénea y con variaciones de 2 a 8 años.
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una entidad de prevalencia creciente que se comienza a diagnosticar cada vez con mayor frecuencia.
Su asociación con FPI también está en aumento. Sólo 6 estudios evaluaron la presencia de esta comorbilidad en sujetos con FPI, observándose cifras de prevalencia del 6% al 88%.
En un estudio prospectivo llevado a cabo en Estados Unidos (Lancaster, Chest 2009), en el que se incluyeron 50 pacientes con FPI, se evaluó la presencia de AOS mediante diversas herramientas (Cuestionario ESS, Cuestionario SA-SDQ, polisomnografía, Índice apnea-hipopnea). Los resultados mostraron que el 88% de los pacientes tenía AOS: el 20% AOS leve y el 68% AOS moderada. Esta asociación fue independiente del índice de masa corporal.
El cáncer de pulmón es una importante comorbilidad que se asocia con la FPI, con una prevalencia que algunos estudios ubicaron entre el 3% y el 48%, y una tasa promedio de supervivencia de 2 a 11 años.
En un estudio retrospectivo conducido en Japón (Ozawa, Respirology 2009) se analizaron 103 pacientes que desarrollaron cáncer de pulmón, y se observó una incidencia acumulativa del 3.3% al año, 15.4% a los 5 años y 54.75 a los 10 años del seguimiento.
La edad inicial del diagnóstico de cáncer de pulmón fue un factor predictor independiente de la supervivencia.
El tromboembolismo de pulmón puede ser considerado una comorbilidad o una complicación de la FPI. Su prevalencia se estima entre el 2% y el 6%.
Las infecciones pulmonares se presentan con frecuencia en sujetos con FPI, pero es difícil de establecer una prevalencia determinada debido a las diferencias en los criterios que consideran cada uno de los estudios clínicos.
Entre las comorbilidades no–pulmonares la más frecuente es el reflujo gastroesofágico (RGE). Se cree que el RGE puede constituir una causa o un disparador de la FPI y sus exacerbaciones agudas.
La prevalencia del RGE en pacientes con FPI es muy elevada, ubicándose entre el 84% y el 91% en estudios basados en la monitorización de 24 horas del pH. También es muy frecuente el RGE asintomático: el 47% de los pacientes con FPI tiene RGE silente.
Un estudio retrospectivo realizado en Estados Unidos (North, Eur Respir J 2012) encontró que la hernia hiatal es significativamente más frecuente en sujetos con FPI que en individuos con EPOC o asma. La hernia hiatal correlaciona muy bien con RGE.
Un estudio publicado recientemente (Lee, Lancet Respir Med 2013) demostró que el tratamiento del RGE con antiácidos (inhibidores de la bomba de protones y bloqueantes H2) lentifica la progresión de la FPI.
Del mismo modo, los sujetos tratados tuvieron significativamente menor tasa de exacerbaciones agudas. El mismo autor, en un análisis retrospectivo (Lee, Am J Respir Crit Care Med 2011) había encontrado una supervivencia significativamente mayor en pacientes con FPI que tenían tratamiento para el RGE.
Se necesita realizar un estudio prospectivo aleatorizado para contar con evidencia de alta calidad para aclarar el alcance de estos hallazgos.
En conclusión, la FPI es una enfermedad pulmonar progresiva y fatal con limitadas opciones de tratamiento. Hasta el momento, ninguna intervención médica ha demostrado mejorar claramente los resultados, particularmente la supervivencia de los pacientes.
La sospecha, la detección precoz y las intervenciones terapéuticas sobre las comorbilidades específicas son clínicamente relevantes e importantes en el manejo de los pacientes con FPI.
Se necesitan nuevos estudios para determinar: i) si los pacientes con FPI tienen un riesgo mayor de padecer comorbilidades; ii) si estas son un factor de riesgo independiente para FPI; iii) si los pacientes con FPI que manifiestan comorbilidades representan un fenotipo distinto; iv) si estas comorbilidades son simplemente complicaciones.
Resultados reportados por los pacientes: Recogiendo las perspectivas de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática
La FPI es una compleja enfermedad que conlleva un importante deterioro en la calidad de vida de los pacientes.
De todos los elementos que participan de los efectos ocasionados por la FPI los que más impactan sobre los resultados reportados por los pacientes (Patients Reported Outcome [PRO]) los que provocan más quejas son: la fatiga, la tos, la disnea/taquipnea y la incapacidad para realizar actividad física.
Los sujetos también se sienten muy molestos con la necesidad de utilizar oxígeno suplementario, dado que lo perciben como un marcador de la progresión de la enfermedad, como una atadura que los limita aún más, y como un elemento que los estigmatiza ante los demás.
La FPI lleva a los pacientes a la frustración, al enojo y a la ansiedad. No comprenden su origen, pero saben a dónde los lleva.
Por lo tanto, los pacientes con FPI tienen cuatro acompañantes infaltables: la disnea, la tos, la fatiga y el oxígeno.
¿Qué expresan los PRO que actualmente se utilizan?
Los más utilizados son el QOL-SF36 y el SGRQ (Saint George Respiratory Questionnaire), diseñados para cuantificar el impacto de las enfermedades respiratorias en el estado de calidad de vida a través del análisis de diferentes variables (respectivamente: 36 y 50).
El cuestionario SOB (Shortness of Breath) desarrollado por la Universidad de California valora el nivel de la disnea, incluyendo 21 items que evalúan la severidad de la disnea durante distintas actividades de la vida diaria, y 3 puntos adicionales acerca de limitaciones en la respiración y su impacto sobre el estado de ánimo. Cada ítem es puntuado de 0 a 5.
Varios cuestionarios analizan el impacto de la tos sobre la vida diaria: el LCQ (Cuestionario de tos de Leister), el CQLQ (Cuestionario de calidad de vida específico para la tos) y la Escala Visual Análoga para la evaluación de la tos. Del mismo modo, hay varias herramientas para valorar el impacto de la fatiga.
¿Cómo se elige un PRO?
En primer lugar, es clave saber qué es lo que se quiere conocer, y cómo se espera que la herramienta trabaje. Cuando se comparan diferentes cuestionarios se debe estar seguro de que examinen lo mismo. Hay que comprender con claridad lo que el score significa.
Para evaluar el rendimiento de un PRO hay que considerar premisas mínimas, como su sensibilidad, su confiabilidad y su consistencia.
La validación de una herramienta PRO es compleja porque se trata de cuestionarios que evalúan elementos abstractos o subjetivos y, además, no existe un parámetro que sea considerado el gold standard.
Recientemente la FDA formalizó recomendaciones acerca de cómo una herramienta PRO debería calificar y ser validada para el proceso de aprobación de la indicación de una droga.
Los criterios que evalúa la FDA para aprobar un instrumento son: i) el objetivo global del PRO; ii) el marco conceptual del atributo a ser medido; iii) el contexto de su uso; iv) el proceso de desarrollo; v) las diversas propiedades del instrumento; vi) la interpretación del puntaje; vii) la adaptación del lenguaje.
Desafortunadamente, desde 2009 ningún instrumento ha sido validado. De los PRO actualmente disponibles el SGRQ y el SOB son los dos únicos que han sido suficientemente validados para poder ser utilizados en un estudio clínico.
En los pacientes con FPI, sólo la rehabilitación pulmonar demostró poder para impactar sustancialmente la percepción de los pacientes acerca de su enfermedad, con mejoría en la disnea, la fatiga y la calidad de vida (Holland, Thorax 2006), al menos en forma transitoria.
Entre las medicaciones, sildenafil, en comparación contra placebo, demostró mejoría significativa en los cuestionarios SGRQ y SOB (Zisman, NEJM 2010), y talidomida exhibió buenos resultados en el CQLQ, el Cough VAS y el SGRQ total, aunque en el dominio de actividad de este último no mostró cambios significativos (Horton, Ann Intern Med 2012).
Nintedanib —el inhibidor de la tirosín-kinasa— en dosis de 150 mg dos veces al día mostró mejoría significativa en el SGRQ, en comparación con placebo en un estudio clínico realizado en pacientes con FPI.
En conclusión, para la FPI los PRO son una importante medida de evaluación. Sin embargo, debido a un número de motivos, los PRO no han tenido un lugar importante como end-points en los estudios clínicos.
Todavía hay brechas en nuestro conocimiento acerca de la utilidad de los PRO en la FPI, incluyendo la falta de datos sobre algunas de las propiedades psicométricas básicas de algunos de los instrumentos.
Seguramente con el correr del tiempo se podrá contar con mejores herramientas basadas en los aportes de los pacientes con FPI.
