Congreso ERS – Los beneficios de la prevención y la disminución de las exacerbaciones en la EPOC
En el Congreso Anual de la Sociedad Respiratoria Europea, efectuado en la ciudad de Barcelona, España, se expusieron, entre otras importantes ponencias, las estrategias de tratamiento para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son eventos muy significativos, tanto para pacientes como para los sistemas de salud pública. Para los pacientes constituyen eventos extremadamente atemorizantes debido a la disnea y la gran falta de energía que les impide realizar sus actividades cotidianas. Estos eventos conllevan a una marcada disminución del estado de salud y producen un alto nivel de ansiedad y depresión. Adicionalmente, las exacerbaciones conllevan a hospitalizaciones y a ausencias laborales prolongadas, por lo que significan una carga económica importante.
Es sabido que las exacerbaciones pueden ocurrir en cualquier fase de la enfermedad. En una revisión sistemática de 37 estudios se analizó el número de exacerbaciones en distintos niveles de la EPOC (estadios 1, 2, 3 ó 4). Las exacerbaciones se identificaron como eventos de empeoramiento de síntomas, hospitalizaciones o uso de antibióticos. Se observa que incluso en pacientes con EPOC en estadio 1 (VEF1 mayor o igual que 80% del predicho) hay un número significativo de eventos. El número de eventos aumenta conforme al estado de la enfermedad y al deterioro de la función pulmonar.
Existe un número importante de estudios que analizan el impacto de las exacerbaciones de la EPOC. El estudio UPLIFT analizó el efecto de estos eventos sobre el progreso de la enfermedad durante un período de 4 años. El estudio demostró que los pacientes que presentan más de 2 exacerbaciones al año manifiestan un deterioro más marcado y acelerado de la función pulmonar y de la calidad de vida, según se pudo constatar mediante la evaluación del VEF1 y el Cuestionario Respiratorio de St George (SGRQ, por sus siglas en inglés).
En un estudio español del año 2005 se constató que los pacientes que presentan un mayor número de exacerbaciones manifiestan un mayor riesgo de mortalidad dentro de un período de seguimiento de 5 años, en contraste con quienes no presentan estos eventos. De modo que la tasa de exacerbaciones en el primer año es un factor predictivo de mortalidad para los años subsiguientes.
Los efectos sistémicos de las exacerbaciones son los responsables de deteriorar las condiciones del paciente. En el estudio UPLIFT se analizó la tasa de incidencia y riesgo relativo de los efectos sistémicos durante los 30 días previos y posteriores a la primera exacerbación. En general, se constató un incremento estadísticamente significativo de todos los efectos sistémicos en los 30 días posteriores a una exacerbación. Los efectos sistémicos que presentaron un aumento en su incidencia después de las exacerbaciones fueron la insuficiencia cardíaca, la enfermedad cardíaca isquémica y la fibrilación auricular. También se observó un aumento importante en el riesgo de infarto agudo al miocardio (IAM), siendo el riesgo relativo (RR) 13 veces mayor al riesgo relativo observado 30 días antes de la exacerbación. Esto podría explicar por qué el tratamiento de prevención de las exacerbaciones suele disminuir el riesgo cardiovascular de los pacientes.
La relevancia de las exacerbaciones se puede apreciar en las actualizaciones de las guías GOLD. Se trata de un avance importante, puesto que ahora, para clasificar al paciente, no sólo se toma en cuenta la función pulmonar, sino también el factor de riesgo basado en los antecedentes de exacerbaciones.
Cuando se realiza el diagnóstico de EPOC se debe pensar en la prevención primaria, establecer el perfil de riesgo del paciente, la forma de reducir los riesgos de exacerbación y hacer todo lo posible para prevenir la primera exacerbación. En el caso de los pacientes que ya han presentado una exacerbación se debe seguir con la prevención secundaria. Hay que utilizar todos los recursos de manejo de la enfermedad para reducir el riesgo de exacerbaciones y de esta forma optimizar los resultados del paciente.
Entre un 10% y 15% de los pacientes recibe el diagnóstico de EPOC durante la hospitalización por la primera exacerbación. El diagnóstico debe hacerse lo más temprano posible con el fin de poder ofrecer estrategias de prevención. Es importante proporcionar estrategias de manejo domiciliario puesto que a menudo las hospitalizaciones por exacerbaciones no sólo se deben al estado fisiológico del paciente, sino también a su entorno social. Se debe organizar un método de cuidado del paciente, específicamente mediante un seguimiento post-exacerbación con el fin de prevenir futuros eventos. Por otro lado, es importante precisar el diagnóstico del paciente puesto que en algunos casos la exacerbación del paciente no es debido a EPOC sino a otra condición. Una vez realizados todos estos pasos existen una variedad de estrategias terapéuticas que han demostrado reducir el riesgo de exacerbación. En esta oportunidad se abordarán las estrategias farmacológicas, específicamente el tiotropio y su efecto sobre la tasa de exacerbaciones.
Existe abundante evidencia clínica sobre los efectos del tiotropio en el manejo de las exacerbaciones, cuatro estudios fueron realizados con el apoyo de Boehringer Ingelheim y serán analizados a continuación (Veterans Affair; UPLIFT, POET-COPD®, 205.372).
El primer estudio que analizó el uso de tiotropio específicamente en el área de las exacerbaciones fue el Veterans Affair. El estudio tuvo una duración de seis meses y demostró que existe una disminución significativa en la probabilidad de exacerbaciones con el uso de tiotropio en comparación con placebo. También se observó una disminución en la probabilidad de hospitalización, aunque no fue estadísticamente significativa.
El estudio UPLIFT comparó el uso de tiotropio con placebo más el tratamiento estándar (beta-2 agonista de acción prolongada/corticosteroide inhalado) en una población de pacientes con EPOC en estadio GOLD II a IV. Tiotropio disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones en un 14% y retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación en 4.2 meses.
El estudio 205.372, de 12 meses de duración y una población de 3,991 pacientes, demostró que tiotropio produjo una disminución de 31% en el riesgo de exacerbación versus placebo.
El estudio POET-COPD® permitió por primera vez analizar dos broncodilatadores de acción prolongada en la prevención de exacerbaciones: tiotropio (Handihaler) 18 microgramo y salmeterol 50 microgramo. Los resultados demostraron que existe una disminución de 17% en el riesgo de exacerbaciones con tiotropio versus salmeterol. Claramente, sugiere que tiotropio es la mejor elección.
El estudio INSPIRE fue un estudio comparativo entre tiotropio y la combinación salmeterol/fluticasona. Luego de un período de dos años la investigación demostró que tiotropio tiene el mismo efecto que salmeterol/fluticasona sobre la tasa de exacerbaciones. Se tiende a pensar que el uso de un corticosteroide en la EPOC permite reducir las exacerbaciones, pero se ha evidenciado que el tratamiento combinado con un corticosteroide inhalado no tiene resultados diferentes al tratamiento con un anticolinérgico.
El estudio INVIGORATE compara el uso de indacaterol con tiotropio sobre la función pulmonar, la tasa de exacerbaciones y otros criterios de valoración asociados en pacientes con EPOC. Fue un estudio de 12 meses con una población de 3,439 pacientes. Su objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de indacaterol versus tiotropio en relación con los niveles VEF1. Su objetivo secundario fue demostrar la no inferioridad de indacaterol versus tiotropio en relación con la tasa de exacerbaciones moderadas a severas durante el período de un año.
El estudio demostró la no inferioridad de indacaterol frente a tiotropio en relación con el VEF1, pero no fue posible demostrar la no inferioridad de indacaterol en relación con la tasa de exacerbaciones. Tiotropio fue numéricamente superior a indacaterol en ese aspecto. La tasa de exacerbaciones fue 29% superior en el grupo indacaterol en comparación con el grupo tiotropio. Nuevamente se observa que en comparación con un beta-adrenérgico de efecto prolongado tiotropio es más eficaz.
El estudio SPARK, publicado este año, comparó tiotropio con la combinación de indacaterol más glicopirronio (QVA149) y el uso individual de glicopirronio o tiotropio. El objetivo principal del estudio fue demostrar la superioridad de la combinación QVA149 versus el uso individual de glicopirronio en relación con la tasa de exacerbaciones moderadas a severas. El objetivo secundario fue demostrar la superioridad de la combinación versus tiotropio.
Los resultados demostraron que el efecto de la combinación QVA149 sobre la tasa anual de exacerbaciones moderadas a severas fue similar al uso individual de glicopirronio. La combinación QVA149 no mostró superioridad frente a tiotropio.
El estudio SHINE comparó la combinación QVA149 con el uso individual de sus componentes, tiotropio y placebo. En la publicación principal del artículo no se incluyó la tasa de exacerbaciones dentro de los criterios de valoración secundarios pero sí fueron incluidos en el informe publicado en clinicaltrials.gov.
En los datos publicados en el sitio de clinicaltrials.gov se observa que la tasa de exacerbaciones moderadas a severas del grupo tratado con QVA149 fue similar a la obtenida con el uso individual de tiotropio. Esta tendencia también se pudo observar en relación a otras variables tales como el porcentaje de pacientes con exacerbaciones que requerían de hospitalización, el porcentaje de pacientes con más de una exacerbación moderada a severa y el porcentaje de pacientes con exacerbaciones que requerían tratamiento con corticosteroides sistémicos o antibióticos.
De modo que existe evidencia extensa sobre la eficacia de tiotropio en comparación con fármacos nuevos (indacaterol, glicopirronio, QVA149), demostrándose de manera consistente que es igualmente efectivo en el manejo de las exacerbaciones.
TIOSPIR –con una población de más de 1,700 pacientes– fue diseñado principalmente como un estudio de seguridad, no obstante, también se diseñó con el objetivo de analizar la eficacia de los dos sistemas de administración de tiotropio en la prevención de las exacerbaciones. Los principales criterios de valoración fueron el tiempo hasta la muerte por todas las causas y el tiempo hasta la primera exacerbación. Entre los criterios de valoración secundarios se incluyeron el número de exacerbaciones por EPOC, el tiempo hasta la primera exacerbación severa, el número de eventos de exacerbación severa y el tiempo hasta un evento adverso cardiovascular mayor (EVC, ataque isquémico transitorio, IAM, muerte súbita, muerte cardiaca súbita o muerte cardiaca).
La definición de exacerbación en TIOSPIR fue similar a la definición utilizada en estudios anteriores. Consistió en la presentación súbita o el aumento de síntomas o eventos del tracto respiratorio inferior relacionados con la EPOC, con una duración mínima de 3 días que requirieron de un cambio de tratamiento (prescripción de antibióticos y/o corticosteroides sistémicos o un nuevo medicamento de mantenimiento). Los síntomas incluyeron disnea, producción de esputo, esputo purulento, tos, sibilancias y opresión torácica.
Las exacerbaciones fueron clasificadas en leves, moderadas o severas. Las exacerbaciones leves se clasificaron como aquellas que requerían de una nueva prescripción con broncodilatador, las moderadas se caracterizaban por la necesidad de antibióticos o corticosteroides sistémicos y las exacerbaciones severas se identificaban por la necesidad de hospitalización.
Los resultados demostraron que no existe una diferencia entre las dos formulaciones de Tiotropio y HandiHaler. Existe una superposición de las curvas correspondientes en el tiempo hasta la primera exacerbación. Por otro lado, las cifras correspondientes al porcentaje de pacientes con exacerbaciones de la EPOC y el número de eventos fueron prácticamente idénticas.
No se observa una diferencia entre los dos sistemas de administración en términos de tiempo hasta la primera exacerbación severa. Las cifras de porcentaje de pacientes con exacerbaciones moderadas a severas y el número de eventos son prácticamente idénticas en todos los grupos. Tampoco hubo diferencias en términos de porcentaje de pacientes con exacerbaciones severas y número de exacerbaciones severas.
En resumen, es evidente que las exacerbaciones constituyen eventos clave con capacidad de impedir las actividades cotidianas y de acelerar el progreso de la EPOC. La evidencia existente sobre tiotropio indica que es un agente eficaz en la disminución de las exacerbaciones. Esto se ha demostrado no sólo en estudios comparativos con placebo, sino también versus un beta-2 agonista de acción prolongada, combinación beta-2 agonista de acción prolongada/corticosteroide inhalado, un antagonista muscarínico de acción prolongada y la combinación beta-2 agonista de acción prolongada/antagonista muscarínico de acción prolongada. Finalmente, sus dos formulaciones, Tiotropio y HandiHaler, son igualmente efectivas en la disminución de las tasas de exacerbaciones.
