En el Congreso, organizado por la Sociedad Respiratoria Europea (ERS), realizado en la ciudad de Londres, Reino Unido, destacó la ponencia: Manejo moderno de la enfermedad de las vías aéreas.
Las guías actuales de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) indican que los objetivos generales del tratamiento de mantenimiento en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) deben ser reducir el impacto clínico de la enfermedad mediante el alivio de los síntomas, la mejora del estado de salud y la mejora en la tolerancia al ejercicio, así como reducir el riesgo de las exacerbaciones a través de la prevención de la progresión de la enfermedad, la prevención y tratamiento de las exacerbaciones y la reducción de la mortalidad. Estos objetivos deberán alcanzarse causando la menor cantidad posible de efectos adversos (1).
El principal enfoque en el manejo actual de la EPOC se centra en la reducción del riesgo de las exacerbaciones. Ello se debe al elevado coste (hospitalizaciones, medicamentos, etc.), a la disminución de la calidad de vida, a la disminución de la función pulmonar y a la mayor tasa de mortalidad que están asociados a las exacerbaciones (2-4).
Las guías GOLD definen a las exacerbaciones en la EPOC como un empeoramiento variable de los síntomas que condiciona el tipo de intervención a llevar a cabo (1). En general se considera que es un evento agudo inflamatorio que se superpone a la inflamación crónica de la vía aérea presente en la EPOC, que conlleva cambios estructurales como la producción de moco, engrosamiento de la vía aérea y broncoconstricción, que ocasionan limitación del flujo aéreo e incremento de los síntomas (disnea, tos y producción de esputo) (5,6). Por esta razón, cualquier posible acción capaz de intervenir a nivel de esta cadena de eventos puede reducir la frecuencia de las exacerbaciones.
La inflamación que ocurre durante la exacerbación es diferente a la inflamación presente durante la enfermedad estable, y se caracteriza por ser más sensible a esteroides debido a que ocurre una mayor activación del factor nuclear NF-kappa-B, precursor de una serie de procesos inflamatorios en el pulmón.
En el estudio GLUCOLD (Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease) los pacientes con EPOC fueron tratados durante 30 meses con terapia de mantenimiento basada en corticoides o con terapia de mantenimiento no basada en corticoides. Se evaluó la inflamación inmunológica (células CD4+ y CD8+) en biopsias bronquiales y se evidenció su clara disminución en aquellos pacientes que fueron tratados con corticoides (7).
El estudio GLUCOLD mostró el efecto de los corticoides a nivel de las vías respiratorias centrales, pero existen estudios que evalúan los efectos de fármacos a nivel periférico. Plumb y cols. llevaron a cabo un estudio en macrófagos broncoalveolares procedentes de voluntarios sanos, fumadores de tabaco y pacientes con EPOC. Se evaluó la dosis respuesta al tratamiento antiinflamatorio con el metabolito activo de beclometasona dipropionato (BDP). Los resultados mostraron una buena respuesta antiinflamatoria mediada por IL-8 y TNF-alfa tras estimulación con lipopolisacárido (LPS), sin diferencias de respuesta según la procedencia de los macrógafos (8).
En condiciones normales la importancia global de la pequeña vía aérea en términos de resistencia al flujo aéreo es modesta. Sin embargo, en la EPOC su importancia es dramáticamente diferente debido a que la mayoría de los cambios fisiopatológicos ocurren en la pequeña vía aérea, y ello se refleja en los resultados reportados por el paciente según demuestra el estudio llevado a cabo por Haruna y cols.: a mayor deterioro de la función de la vía aérea periférica mayor es la puntuación obtenida en la evaluación de la calidad de vida mediante el Cuestionario Respiratorio Saint George (SGRQ), lo que indica una peor calidad de vida (9).
La mortalidad es otro aspecto relacionado también con la oclusión de la pequeña vía aérea. Según un estudio llevado a cabo en 101 pacientes con EPOC grave y muy grave (estadios GOLD 3 y 4) que fueron sometidos a cirugía de reducción de volumen pulmonar debido a enfisema avanzado, existe una asociación directa entre oclusión de la pequeña vía aérea y mortalidad a lo largo de 6 años (10).
Por las razones anteriormente expuestas es importante la administración de la combinación de partículas extrafinas de BDP y formoterol (F). Se ha visto que el depósito de estas partículas en el tracto respiratorio es exactamente igual en voluntarios sanos, en pacientes con asma y en pacientes con EPOC. Alcanza preferentemente las áreas periféricas del pulmón, con un menor depósito en las vías aéreas mayores (11).
El estudio FORWARD se diseñó con el fin de evaluar el riesgo de exacerbaciones en un total de 1199 pacientes con EPOC y con historial de exacerbaciones frecuentes, tratados con F 24 microgramo durante un periodo de preinclusión de 2 semanas y posteriormente aleatorizados a recibir, durante 48 semanas, partículas extrafinas de BDP/F 400/24 microgramo o F 24 microgramo. Los objetivos coprimarios fueron la tasa de exacerbaciones de la EPOC durante todo el periodo de tratamiento y el cambio en el volumen espiratorio forzado en un minuto (FEV1) previo a la dosis de la mañana desde el basal (visita de aleatorización) hasta la semana 12 (12).
Los resultados mostraron que BDP/F proporciona una reducción significativa (28%, p menor que 0,001) de la tasa de exacerbaciones de la EPOC en comparación con F, no sólo en la población global sino en los diferentes subgrupos analizados (12).
Resulta interesante señalar que más del 50% de los pacientes incluidos en el análisis estaba siendo tratado con tiotropio y continuó con este tratamiento a lo largo del estudio FORWARD. De esta forma fue posible comparar la terapia triple (BDP/F + tiotropio) con la terapia doble (F + tiotropio), evidenciando una reducción adicional del 28% en el grupo de pacientes tratados con terapia triple versus terapia doble (p es igual 0,002) (13).
Adicionalmente, BDP/F proporcionó una reducción de la puntuación según el SGRQ de 3,55 puntos (p menor que 0,001 vs. basal) versus F que permitió una reducción de 0,77 puntos (p es igual 0,002 BDP/F vs. F) (12).
En relación con el segundo objetivo coprimario, indicar que BDP/F proporcionó una mejora significativamente superior de la función pulmonar en comparación con F a lo largo de todo el estudio (12).
Estos resultados en la mejora de la función pulmonar fueron evidenciados previamente en otro estudio, en el que se comparó el tratamiento con partículas extrafinas de BDP/F 400/24 microgramo, BUD/F 800/24 microgramo y F 24 microgramo (ninguno de los dos últimos en partículas extrafinas). En este estudio ambas terapias combinadas ofrecieron una mejora similar en el FEV1, pero resulta particularmente interesante señalar que además de este parámetro, se evaluó también la capacidad vital forzada (FVC).
En comparación con el FEV1, la FVC guarda una menor relación con las vías aéreas mayores y una mayor relación con la periferia del pulmón. Sólo con la combinación de partículas extrafinas de BDP/F, y no con las partículas de mayor tamaño, se alcanzó un cambio significativo en la FVC respecto al basal (p es igual 0,005) (14,15).
Estos resultados se encuentran en línea con respecto a aquéllos obtenidos en el estudio FUTURE, en el que se evidenció que las partículas extrafinas de BDP/F proporcionan una mejora clínicamente significativa en la calidad de vida en comparación con fluticasona/salmeterol (FL/SM) (no en partículas finas) (16).
En los últimos años se ha planteado una amplia discusión sobre cómo optimizar la eficacia del tratamiento de la EPOC. Uno de los aspectos tratados tiene que ver con la importancia de la presencia de eosinófilos en sangre y en esputo para predecir la respuesta a los corticoides.
De acuerdo con el análisis hecho a partir del estudio FORWARD, BDP/F muestra una reducción significativa y clínicamente relevante de las exacerbaciones independientemente del recuento basal de eosinófilos en sangre. En pacientes con eosinofilia menor que 2% BDP/F redujo en un 23% adicional las exacerbaciones frente a F (p menor que 0,05) y en pacientes con eosinofilia mayor o igual que 2% BDP/F redujo en un 34% adicional las exacerbaciones frente a F (p menor que 0,001) (13).
Otro de los aspectos en debate constante está relacionado con los eventos adversos. Uno de los más controvertidos es el riesgo de neumonía con el uso de los corticoides. El estudio de tres años de duración, TORCH, mostró que el riesgo de neumonía aumenta con el uso de tratamientos con ICS. Sin embargo, al comparar el tamaño del riesgo con FL/SM respecto a placebo se evidenció que, por cada 100 pacientes tratados al año, ocurrieron tres eventos adicionales de neumonía, ninguno de los cuales resultó mortal y que pudieron ser tratados con antibióticos (17).
En el estudio FORWARD, por su parte, se registraron 13 eventos más de neumonía durante un año de tratamiento con BDP/F respecto a F, pero también se registraron 125 eventos de exacerbaciones menos con BDP/F que con F. Estos resultados claramente muestran que el balance riesgo-beneficio del tratamiento se inclina a favor del beneficio (18).
Conclusiones
• En la actualidad los pacientes con EPOC son clasificados con base en el riesgo de la enfermedad en su vida diaria.
• La pequeña vía aérea tiene un papel importante en la EPOC. El tratamiento combinado con partículas extrafinas del fármaco permite alcanzar la periferia del pulmón.
• La combinación BDP/F reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones de la EPOC en comparación con F.
• La combinación BDP/F permite alcanzar mejoras significativas en los resultados percibidos por el paciente.
REFERENCIAS
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2016. 2. Andersson F, Borg S, Jansson SA, Jonsson AC, Ericsson A, Prütz C, et al. The costs of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med. 2002 Sep;96(9):700-8. 3. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998 May;157(5 Pt 1):1418-22. 4. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005 Nov;60(11):925- 31. 5. Mallia P, Message SD, Gielen V, Contoli M, Gray K, Kebadze T, et al. Experimental rhinovirus infection as a human model of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):734-42. 6. Papi A, Luppi F, Franco F, Fabbri LM. Pathophysiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2006 May;3(3):245-51. 7. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A, Thiadens HA, et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 Oct 20;151(8):517-27. 8. Plumb J, Robinson L, Lea S, Banyard A, Blaikley J, Ray D, et al. Evaluation of glucocorticoid receptor function in COPD lung macrophages using beclomethasone-17-monopropionate. PLoS One. 2013 May 21;8(5):e64257. 9. Haruna A, Oga T, Muro S, Ohara T, Sato S, Marumo S, et al. Relationship between peripheral airway function and patient-reported outcomes in COPD: a cross-sectional study. BMC Pulm Med. 2010 Mar 7;10:10. 10. Hogg JC, Chu FS, Tan WC, Sin DD, Patel SA, Pare PD, et al. Survival after lung volume reduction in chronic obstructive pulmonary disease: insights from small airway pathology. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Sep 1;176(5):454-9. 11. De Backer W, Devolder A, Poli G, Acerbi D, Monno R, Herpich C, et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010 Jun;23(3):137-48. 12. Wedzicha JA, Singh D, Vestbo J, Paggiaro PL, Jones PW, Bonnet-Gonod F, et al. Extrafine beclomethasone/formoterol in severe COPD patients with history of exacerbations. Respir Med. 2014 Aug;108(8):1153-62. 13. Singh D, Corradi M, Spinola M, Petruzzelli S, Papi A. Extrafine beclometasone diproprionate/formoterol fumarate: a review of its effects in chronic obstructive pulmonary disease. NPJ Prim Care Respir Med. 2016 Jun 16;26:16030. 14. Calverley PM, Kuna P, Monsó E, Costantini M, Petruzzelli S, Sergio F, et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respir Med. 2010 Dec;104(12):1858-68. 15. Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM, Magnussen H, Rabe KF, Siafakas NM, et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy. 2010 Feb;65(2):141-51. 16. Singh D, Nicolini G, Bindi E, Corradi M, Guastalla D, Kampschulte J, et al.
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