En el Congreso Anual organizado por la Sociedad Europea Respiratoria (ERS) y realizado en la ciudad de Munich, Alemania, se trabajaron varias ponencias. Una de las destacadas fue: Identificando las necesidades insatisfechas en asma: ¿quién, por qué y cuánto?
Los agentes anti-muscarínicos de acción prolongada (LAMA) son una alternativa potencial para los pacientes con asma. Según las guías de la GINA 2014, los anti-muscarínicos de acción corta (SAMA) son una alternativa para el tratamiento de rescate, aunque son menos efectivos que los Beta2-agonistas de acción corta (SABA). En asma aguda las guías recomiendan la combinación de SABA más SAMA. También se menciona, apoyándose en una publicación, el uso de tiotropio en pacientes con enfermedad pobremente controlada (1). Por lo tanto, se necesitan todavía más estudios para determinar si los efectos de los LAMA se limitan solamente al grupo de pacientes con enfermedad más grave, es decir, a aquéllos que no logran ser controlados a pesar de recibir dosis altas de CEI/LABA, o bien para compararlos con los LABA, así como para determinar su rol en diferentes subgrupos.
El estudio mencionado en las guías de la GINA 2014 es el denominado PrimoTinA-asthma que en realidad se trata de dos estudios aleatorizados controlados idénticos, en los que se evaluaron a los pacientes con asma grave no controlada persistente, definido como aquellos pacientes que permanecían sintomáticos a pesar de estar recibiendo CEI y LABA y que habían tenido una o más exacerbaciones graves en el último año, con más de 5 años de historia de asma. La fase de tratamiento del estudio duró 48 semanas, seguido de un periodo de seguimiento de 4 semanas más. Todos los pacientes incluidos recibieron al menos una terapia de mantenimiento con CEI (mayor o igual que 800 microgramo/día de budesonida o equivalente) y LABA, y fueron aleatorizados para agregar al tratamiento de base tiotropio 5 microgramos diarios o placebo. Los tres objetivos co-primarios del estudio fueron evaluar el FEV1 pico (0-3 h) a las 24 semanas, valorar el FEV1 valle a las 24 semanas y el tiempo hasta el primer episodio de exacerbación a las 48 semanas. Se incluyeron 917 pacientes de 117 centros procedentes de los 5 continentes.
Los resultados mostraron que el uso de tiotropio se asoció con una significativa mejora en la respuesta FEV1 a las 24 semanas en comparación con placebo. El tratamiento con tiotropio redujo en un 21% el riesgo de una nueva exacerbación (HR 0,79, p es igual 0,03). Esto es indicativo de que se necesita tratar a 15 pacientes para prevenir una exacerbación grave cada 48 semanas. La tasa de exacerbaciones durante el período de estudio fue significativamente menor en el brazo que recibió tiotropio, mientras que el tiempo libre de exacerbaciones de asma fue superior para el grupo tiotropio.
Cuando se evaluó la percepción de los pacientes mediante la escala ACQ-7, se observó que el grupo tratado con tiotropio se asociaba con una mejor respuesta, tanto en la valoración de las 24 semanas (OR 1,32, IC 95% 1,01-1,73) como en la de las 48 semanas (OR 1,68, IC 95% 1,28-2,21).
Por otra parte, en el estudio MezzoTinA-asthma (2) se evaluó el uso de tiotropio en pacientes con asma moderada. Para ello se incluyeron a pacientes con asma moderada a grave que no estaban controlados a pesar de estar recibiendo dosis medias de CEI (budesonida 400-800 microgramos o equivalente). En realidad se trataba también de dos estudios idénticos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo y con un brazo activo, en grupos paralelos (2). Los pacientes, tras la inclusión, fueron controlados durante 4 semanas durante la fase de selección para posteriormente ser aleatorizados a los siguientes 4 brazos de tratamiento: tiotropio 2,5 microgramo una toma por la noche, tiotropio 5 microgramos una toma por la noche, salmeterol MDI 50 microgramos dos veces al día (una por la mañana y otra por la noche) y por último, placebo. La fase de tratamiento duró 24 semanas, y posteriormente hubo un periodo de 3 semanas de seguimiento. Todos los pacientes estaban tomando además CEI (budesonida 400 a 800 microgramos o equivalente) como terapia de mantenimiento. Los tres objetivos del estudio fueron demostrar diferencias en la respuesta en términos del FEV1 tanto en pico como en valle, y evaluar la tasa de respuesta mediante el ACQ, en los tres casos después de 24 semanas de tratamiento.
Se incluyeron pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años de edad, no fumadores o bien ex-fumadores de menos de 10 cigarrillos por día y que no hubieran fumado en los últimos 12 meses. Los pacientes debían tener un diagnóstico de asma persistente moderado durante al menos 3 meses, con diagnóstico antes de los 40 años de edad. Además debían estar bajo tratamiento con CEI (budesonida 400-800 microgramos o equivalente), con sintomatología (ACQ promedio mayor o igual que 1,5 en el momento de la aleatorización) y obstrucción persistente (FEV1 pre-broncodilatador mayor o igual que 60% y menor o igual que 90% del teórico) con criterios de reversibilidad (mayor o igual que 12% y mayor o igual que 200 ml post-salbutamol). La presencia de una comorbilidad significativa pulmonar o cardiovascular era considerada un criterio de exclusión.
Se incluyeron 2100 pacientes en ambos estudios. El 59% de los pacientes incluidos eran mujeres, y el promedio de edad era de 43,1 años. La edad promedio de inicio de la enfermedad era de 21,4 años. El 84% de los pacientes era no fumador y el 16% ex fumador. El ACQ promedio fue de 2,18. En cuanto a la función pulmonar, el FEV1 promedio en relación al teórico era del 72,7% pre-salbutamol. La dosis promedio de CEI era de 659 microgramos.
Los resultados mostraron que la respuesta en términos del FEV1 pico (0-3 horas) fue significativamente superior para las dos ramas de tiotropio en comparación con placebo, y equivalente a la de salmeterol. Los resultados fueron similares en los dos estudios MezzoTinA. La respuesta FEV1 en el valle fue superior para las dos ramas de tiotropio en relación con la rama de salmeterol, siendo significativas las diferencias. En las tres ramas activas, la respuesta fue significativamente superior en comparación con placebo.
En cuanto al tercer objetivo primario que correspondía a la tasa de respuesta según el ACQ, se observó que en la rama placebo, el 57,7% fue definido como respondedor, frente al 64,5% en la rama tiotropio dosis bajas, el 64,3% en la rama tiotropio dosis altas y el 66% en la rama salmeterol. En comparación con placebo, ambas ramas de tiotropio fueron significativamente superiores a placebo.
En otros dos estudios se comparó tiotropio con LABA. En uno de Ellos (3), tiotropio 5 microgramos y salmeterol mostraron valores de flujo espiratorio pico (FEP) similares y significativamente superiores a placebo tras un tratamiento de 16 semanas en pacientes con asma moderada a grave tratados con CEI.
En el otro estudio que incluyó a pacientes con asma moderada tratados con CEI (4), ambos tratamientos con tiotropio y salmeterol resultaron similares y significativamente superiores a placebo en cuanto al FEP matutino y nocturno y en relación al número de días con asma controlada. No obstante, tiotropio demostró superioridad comparado con salmeterol en términos de FEV1 pre-broncodilatador.
El uso de tiotropio también ha sido evaluado en pacientes con asma persistente de leve a moderada, mediante el estudio Grazia-TinA-asthma (5). Se trató de un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3, en el que se incluyeron pacientes de entre 18 y 75 años de edad con asma leve persistente tratados con dosis bajas de CEI e inadecuadamente controlados, y con un FEV1 basal de 60-90%. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir durante 12 semanas tiotropio 2,5 microgramos, tiotropio 5 microgramos o placebo. El criterio de valoración primario fue el cambio en el FEV1 (0-3 h) pico a las 12 semanas, y los secundarios fueron el FEV1 valle (pre-dosis), el ACQ, el uso de medicación de rescate y la tasa de exacerbaciones. Los resultados evidenciaron una respuesta significativamente superior para las dos ramas activas con tiotropio, sin existir diferencias entre ellas. En este estudio no se registraron diferencias en la evaluación ACQ que determina el control de la enfermedad, ni en la evaluación de la necesidad de uso de medicación de rescate; posiblemente esto se deba a que se trató de una población de pacientes con asma leve.
En otro trabajo recientemente presentado se compararon tres niveles de dosis de tiotropio (1,25, 2,5 y 5 microgramos) con placebo en pacientes con asma persistente moderado que estaban en tratamiento con CEI, con un diseño cruzado con períodos de 4 semanas (6). Se observó que las tres ramas de tiotropio fueron significativamente superiores a la de placebo, obteniendo mejores respuestas en términos de FEV1 en la rama de 5 microgramos.
En un estudio realizado en Japón se evaluó la seguridad y eficacia de tiotropio a largo plazo, en dos rangos de dosis (2,5 y 5 microgramos ) en pacientes con asma persistente grave a pesar de estar recibiendo tratamiento con CEI más LABA (7). Los resultados mostraron un buen perfil de seguridad de tiotropio a las 52 semanas, y una eficacia significativamente superior a placebo para ambas ramas, aunque con mejores resultados para el grupo que recibió la dosis mayor de 5 microgramos.
Anteriormente, un estudio de fase 2 había comparado la eficacia de dos dosis diferentes de tiotropio, 5 y 10 microgramos, en sujetos con asma grave tratados previamente con dosis máximas de CEI y LABA (8). Al cabo de 8 semanas de tratamiento, las dos ramas de tiotropio mostraron significativas mejorías en cuanto al FEV1 en comparación con la rama placebo. Los resultados en los dos brazos de tratamiento con tiotropio fueron similares. Cuando se valoró el FEP se observó que la respuesta con la dosis de 10 microgramos fue significativamente superior a la de 5 microgramos, a partir de la tercera semana de tratamiento. Pero además, la dosis de 5 microgramos fue también significativamente superior a la de placebo. La tasa de eventos adversos fue ligeramente superior con la dosis más elevada. Estos resultados confirman que la dosis de 5 microgramos de tiotropio es la más apropiada.
En conclusión, los estudios Primo-TinA mostraron que tiotropio fue eficaz en prevenir las exacerbaciones de asma (1). En ambos trabajos, en donde se evaluaron a los pacientes con asma grave persistente, los individuos tratados con tiotropio 5 microgramos presentaron una tasa de exacerbaciones significativamente inferior en comparación con placebo (49,9 vs. 63,2%, HR 0,69, IC 95% 0,58-0,82, p menor que 0,0001). El tiempo libre de exacerbaciones de asma fue significativamente superior para el grupo tiotropio (45,1 vs. 34,6%). Estas diferencias se observaron en casi todos los subgrupos de pacientes.
Desde el punto de vista de seguridad, los resultados de los estudios fase 3 con Triotropio que incluyeron a un total de 3476 pacientes con asma sintomática, mostraron tasas de eventos adversos, eventos adversos serios, eventos adversos relacionados con el fármaco y muertes similares a las de placebo. Tampoco se registraron diferencias entre las diferentes dosificaciones de tiotropio.
En resumen, los datos de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de tiotropio indican que el FEV1 pico y valle aumentan significativamente en comparación con placebo en todos los niveles de gravedad del asma. También hay una significativa mejoría según los cuestionarios ACQ. Los efectos beneficiosos de tiotropio se observaron en todos los subgrupos de pacientes (diferentes edades, grados de reversibilidad del asma, estatus de alergia, tabaquismo). Tiotropio en dosis de 5 microgramos fue comparable con salmeterol en términos de beneficios sobre la función pulmonar y sintomatología. Tiotropio es seguro y bien tolerado.
REFERENCIAS
1- Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13):1198-207.
2- Kerstjens HAM, Bleecker E, Meltzer E et al. Tiotropium as add-on to inhaled corticosteroids significantly improves asthma control as reflected by the ACQ responder rate ERS 2013 poster P4130.
3- Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug; 128(2):315-22
4- Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, Moore WC, Pascual R, Ameredes BT, et al .Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010 Oct 28; 363(18):1715-26
5- Paggiaro P, Engel M, Tudoric N, Forstner B, Radeczky E, Zubek V, et al. Phase III trial of tiotropium as add-on therapy to low-dose inhaled corticosteroids for patients with symptomatic mild persistent asthma: design and planned analyses. 23rd Ann Cong of the European Respiratory Society (ERS), Barcelona, 7 – 11 Sep 2013, 877S (2013)
6- Beeh KM, Abilnger O, Moroni-Zentgraf P, Hollaenderova Z, Pivovarova A, Engel M et al. Tiotropium In Asthma: A Dose-Finding Study In Adult Patients With Moderate Persistent Asthma. Am J Respir Crit Care Med 187; 2013:A1283
7– Ohta K, Ichinose M, TohdaY, Engel M, Moroni-Zentgraf P, Kunimitsu S et al. Once-Daily Tiotropium Is Well Tolerated And Efficacious Over 52 Weeks In Japanese Patients With Symptomatic Asthma Receiving Inhaled Corticosteroids (ICS) ± Long-Acting Beta2-Agonist (LABA): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. ATS International Conference, San Diego, Ca, May 16-21, Poster #B30.
8- Kerstjens HA, Disse B, Schröder-Babo W, Bantje TA, Gahlemann M, Sigmund R, et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug; 128(2):308-14.
