CONGRESO ERS – PEQUEÑA VÍA AÉREA, TRATAR O NO TRATAR: ÉSA ES LA CUESTIÓN
En el Congreso organizado por la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) realizado en la ciudad de Amsterdam, Holanda, se destacó la ponencia Pequeña vía aérea: Tratar o no tratar ¿Cuál es el beneficio?
Desde el punto de vista fisiopatológico la pequeña vía aérea es el principal sitio de limitación al flujo aéreo, tanto en el asma como en la EPOC, por lo que los tratamientos deben estar enfocados en ellas. El estudio ATLANTIS, actualmente en marcha, sin duda dará las respuestas que se necesiten para conocer mejor la epidemiología de la enfermedad de la pequeña vía aérea.
La innovación tecnológica ha permitido el desarrollo de dispositivos generadores de partículas extrafinas, tales como el HFA-pMDI, que contiene beclometasona/formoterol en partículas de 1,5 micrón —que está aprobado para ser utilizado en el asma y en la EPOC— y el beclometasona/formoterol en partículas de 1,5 micrón en el asma. Ambas formulaciones logran el objetivo de un buen depósito tanto en la vía respiratoria proximal como distal.
Relevancia clínica del tratamiento orientado a alcanzar la pequeña vía aérea, tanto en el asma como en la EPOC.
El uso de la combinación de ICS (corticosteroides inhalados) y LABA (b-agonistas de acción prolongada) mejora el control del asma, pero todavía los resultados no llegan a ser los ideales. Incluso tratando a los pacientes según las recomendaciones GINA todavía el 40% de los pacientes no logra controlar adecuadamente la enfermedad (1).
Tal como se observó en el estudio ECLIPSE en la EPOC tampoco se alcanzó un control completo de la enfermedad, en el cual hasta el 30% de los pacientes debió ser hospitalizado y el 47% presentó exacerbaciones a pesar de recibir el tratamiento recomendado por las guías (2).
Si bien hay diversas causas que explican estos pobres resultados (comorbilidades, falta de adherencia a los tratamientos), el hecho de no alcanzar con los inhaladores convencionales el objetivo terapéutico de llegar con los fármacos administrados a la pequeña vía aérea posiblemente sea la razón principal.
Debido a ello es necesario tratar la disfunción de la pequeña vía aérea (PVA).
La evaluación de la PVA se puede realizar a través de técnicas por imágenes (TACAR, gammagrafía bidimensional, SPECT/PER, RMN), biológicas (esputo inducido) o fisiológicas (espirometría, pletismografía corporal, eNO, oscilación forzada, washout de nitrógeno). El control del asma está relacionado con el grado de disfunción de la PVA.
Un estudio conducido por Scichilone (3) encontró una concentración significativamente inferior de óxido nítrico (ON) alveolar en pacientes con asma controlada, en comparación con individuos con enfermedad no-controlada. Del mismo modo, el grado de disfunción de la PVA correlacionó con la tasa de exacerbaciones del asma: a menor disfunción, significativamente menor cantidad de exacerbaciones.
Las exacerbaciones de la EPOC se asocian a un incremento de la inflamación, tanto de la vía respiratoria como a nivel sistémico. Cada episodio de exacerbación puede llevar a mayor limitación del flujo aéreo.
Diversos estudios han demostrado la presencia de disfunción de la PVA durante las exacerbaciones de la EPOC, con una significativa correlación entre el grado de disfunción (medido mediante el volumen residual o el kCO) y la presencia de exacerbaciones (4). Al comparar el grado de penetración de distintos tamaños de partículas de salbutamol unido a un radiomarcador se ha observado que las partículas extrafinas alcanzan un buen depósito pulmonar, especialmente a nivel periférico (5).
Las mediciones realizadas a través de imágenes gammagráficas bidimensionales con diferentes presentaciones comerciales mostraron que el depósito periférico fue significativamente superior cuando se utilizó un dispositivo generador de partículas extrafinas (de 1,1 a 1,5 micrón): el 52% para ciclesonida HFA-pMDI, el 45-47% para beclometasona HFA-pMDI y el 42% para beclometasona/ fluticasona DPI, en comparación con el uso de dispositivos de grandes partículas (entre 2,4 y 3,7 micrón): el 4-7% para beclometasona CFC-pMDI, el 12-13% para fluticasona CFC-pMDI y el 16% para budesonida DPI (6,7,8).
Los modernos dispositivos generadores de partículas extrafinas además tienen muy bajos niveles de exhalación (3-6%), similares a los observados con los antiguos mecanismos de partículas grandes. Algunos estudios clínicos han logrado demostrar la relevancia clínica de las ventajas teóricas asociadas a los dispositivos inhalatorios que generan partículas extrafinas.
La función pulmonar, expresada mediante la medición del pico flujo espiratorio, fue similar cuando se comparó el uso de dispositivos con dosis bajas de partículas extrafinas (pMDI, beclometasona/formoterol 400/24 microgramo con partículas de 1,5 micrón ) con otros de partículas grandes (pMDI fluticasona/salmeterol 500/100 microgramo con partículas de 2,7 micrón ) a dosis habituales (9).
También se observaron resultados similares en cuanto a la acción sobre la función pulmonar en la comparación entre dosis bajas de partículas extrafinas (pMDI beclometasona/formoterol, 400/24 microgramo , con partículas de 1,5 micrón) con un DPI generador de partículas grandes (DPI, budesonida/formoterol 800/24 microgramo, con partículas de 4 micrón) a dosis habituales (10).
Adicionalmente, en un estudio clínico con 228 pacientes con asma moderada a grave en el que se evaluó la capacidad vital forzada, la eficacia de los inhaladores de partículas extrafinas fue significativamente superior, reflejando la reducción en el atrapamiento aéreo y la mejoría en la obstrucción de la pequeña vía aérea (10,11).
Huchon y cols. (12) compararon la eficacia clínica de la combinación en partículas extrafinas de beclometasona/formoterol con beclometasona/ formoterol no-extrafinos, ambos administrados mediante un dispositivo pMDI, y con una tercera rama con formoterol solo en polvo seco, en 645 pacientes con asma moderada a grave (media de FEV1 67%) (12).
Los resultados mostraron que la combinación beclometasona/formoterol en partículas extrafinas fue significativamente superior a los comparadores en términos de control de la enfermedad definido como ausencia de síntomas de asma, tanto diurnos como nocturnos, y la falta de necesidad de uso de medicación de rescate. Sin lugar a dudas la explicación de este fenómeno es que la mayor concentración en regiones periféricas se alcanza con las formulaciones de partículas extrafinas.
En otro estudio en pacientes con EPOC donde se comparaba el uso de la combinación extrafina beclometasona/formoterol con la combinación no-extrafina budesonida/formoterol o formoterol solo no-extrafino, se mostraron significativas ventajas de la combinación extrafina en cuanto a los cambios en la FVC, con similares resultados en términos del FEV1 (13). Estos resultados sugieren la mejor acción de las partículas extrafinas sobre las regiones periféricas pulmonares debido a un mayor depósito en la pequeña vía aérea.
En este trabajo también se observó que sólo los pacientes tratados con la combinación extrafina de beclometasona/formoterol al final de las 48 semanas de tratamiento alcanzaron mejorías clínicamente evidentes en el test de marcha de los 6 minutos.
En el recientemente publicado estudio FUTURE (14) se evaluó el impacto sobre la calidad de vida de la combinación extrafina beclometasona/ formoterol en comparación con la combinación no extrafina fluticasona/ salmeterol en 419 pacientes con EPOC moderada a grave. En él se concluye que, si bien con las dos terapias se obtuvieron mejoras significativas en cuanto al cuestionario de Saint George con respecto al basal, el tratamiento con beclometasona/formoterol alcanzó mejorías superiores a las consideradas como clínicamente relevantes.
Por su parte, en el estudio FORWARD (15), un ensayo aleatorizado, doble-ciego, se evaluó la eficacia y seguridad de la combinación extrafina beclometasona/formoterol, en comparación con formoterol extrafino en 1199 pacientes con EPOC grave con exacerbaciones frecuentes.
Los pacientes debían realizar una fase inicial de 2 semanas con formoterol extrafino en dosis de 24 microgramo diarios, y luego fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir formoterol extrafino en la misma dosis o la combinación extrafina beclometasona/formoterol (400/24 microgramo ) durante 48 semanas. Se permitió el uso de salbutamol como terapia de rescate y de teofilina o tiotropio, si los pacientes ya lo estaban recibiendo antes de la inclusión.
Los resultados mostraron una significativa superioridad de la combinación extrafina beclometasona/formoterol en cuanto a la tasa de exacerbaciones (RR: 0,72 [IC 95% 0,62-0,84], p menor que 0.001), la calidad de vida medida a través del cuestionario de Saint George, y la función pulmonar, expresada por medio de la medición del FEV1 matinal predosis.
En una revisión de la literatura recientemente publicada (16) se analizaron los estudios clínicos que evaluaron tratamientos con ICS como monoterapia y combinaciones de ICS/ LABA en partículas extrafinas, así como estudios de la “vida real” con ambas modalidades de tratamiento en pacientes con asma.
Los hallazgos clave en esta revisión fueron los siguientes:
• El tratamiento de la pequeña vía aérea con aerosoles con partículas extrafinas permitió alcanzar una eficacia comparable, y en algunos casos superioridad, en relación con las partículas grandes.
• El tratamiento permitió lograr mejor control de la enfermedad (estudios de la “vida real”) y aseguró una reducción en la dosis diaria de ICS.
Es necesario puntualizar que los estudios clínicos aleatorizados incluyen una población altamente caracterizada, seleccionada estrictamente, y excluye una gran cantidad de individuos que forman parte de la “vida real”: individuos alérgicos, mujeres embarazadas, sujetos con comorbilidades, personas obesas, otros. Por lo tanto, extrapolar los resultados de los estudios clínicos a la población general es algo que debe hacerse con suma cautela.
Un interesante análisis realizado sobre una cohorte de pacientes asmáticos provenientes de centros de atención primaria encontró que si dicha población hubiera sido evaluada para participar de alguno de los principales 17 estudios clínicos aleatorizados sobre la enfermedad, la gran mayoría de los pacientes no hubiera resultado elegible para los estudios.
En promedio, sólo el 4% de la población hubiera participado en los ensayos aleatorizados debido a que no reunían los criterios requeridos de inclusión y exclusión. Por lo tanto, los estudios de la “vida real” son complementarios de los estudios clínicos.
Un estudio de la “vida real” realizado en Italia evaluó prospectivamente tres estrategias terapéuticas en pacientes con asma (17). Se incluyeron 2.853 pacientes adultos que fueron tratados con: i) HFA-beclometasona/ formoterol; ii) DPI-budesonida/formoterol; iii) DPI-fluticasona/salmeterol. Al cabo de un año los resultados mostraron tasas similares de control de la enfermedad (76%, 69% y 71%, respectivamente).
Sin embargo, los sujetos tratados con HFA-beclometasona/formoterol utilizaron una dosis diaria, promedio, de ICS significativamente menor que el resto para lograr el control de la enfermedad.
Otro estudio, recientemente publicado (18), de la “vida real” pero en pacientes con EPOC comparó la efectividad de ICS en partículas extrafinas versus partículas grandes. Se observó que los ICS en partículas extrafinas en dosis menores tuvieron efectos comparables sobre las tasas de exacerbación, en comparación con los ICS en partículas grandes a mayores dosis. Por otra parte, la iniciación de tratamiento con ICS en partículas extrafinas se asoció a mejores tasas de estabilidad de la enfermedad durante el seguimiento a dos años, en relación con los ICS en partículas grandes.
En cuanto a los eventos adversos debe recordarse que en farmacología se utiliza el concepto de “índice terapéutico”, que es una medida del margen de seguridad del medicamento y resulta de la relación entre el 50% de la dosis requerida para el efecto terapéutico y el 50% de la dosis necesaria para efectos tóxicos. Traducido a la clínica el índice sería: efectos adversos/eficacia. En el caso de los ICS es necesario utilizar la menor dosis necesaria a fin de lograr el efecto terapéutico deseado con el mínimo nivel de efectos adversos.
En comparación con las partículas grandes, la administración de ICS en partículas extrafinas resulta en una exposición 35% menor (19). En consecuencia, los ICS en partículas extrafinas tienen mejor índice terapéutico porque logran la misma eficacia con menor perfil de eventos adversos, en comparación con los ICS en partículas grandes.
CONCLUSIONES:
• La pequeña vía aérea es el sitio principal de limitación al flujo aéreo, su disfunción ocurre en todos los niveles de gravedad del asma y está relacionada con los resultados clínicos.
• El uso de ICS/LABA en partículas extrafinas mejora el control del asma y la EPOC con menor requerimiento de dosis de los corticosteroides.
Referencias:
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2. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363(12):1128-38.
3. Scichilone N, Battaglia S, Taormina S, Modica V, Pozzecco E, Bellia V. Alveolar nitric oxide and asthma control in mild untreated asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013 Jun;131(6):1513-7.
4. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2006 May 15;173(10):1114-21.
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6. Newman S, Salmon A, Nave R, Drollmann A. High lung deposition of 99mTc-labeled ciclesonide administered via HFA-MDI to patients with asthma. Respir Med. 2006;100(3):375-84.
7. Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Lung deposition of hydrofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest. 2002;122(2):510-6.
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9. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM; ICAT SE study group. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007;62(10):1182-8.
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12. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, Dymek L, Gonod FB, Bousquet J. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med. 2009;103(1):41-9.
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