Congreso ERS – Personalizar el tratamiento: Mejorar los síntomas, reducir el riesgo
En el Congreso organizado de la Sociedad Europea Respiratoria (ERS), realizado en la ciudad de Londres, Reino Unido, se revisó la conferencia Medicina personalizada en la EPOC: Innovando para mejorar la atención al paciente.
Los objetivos de las guías de la iniciativa global para la EPOC (GOLD 2015) son dos (1): el primero es reducir los síntomas proporcionando un alivio, mejorando la tolerancia al ejercicio y el estado de salud; en este caso, la respuesta al tratamiento en cuanto a reducción de síntomas es relativamente fácil de evaluar. El segundo objetivo es reducir el riesgo para prevenir la progresión de la enfermedad y las exacerbaciones, así como reducir la mortalidad; sin embargo la evaluación del riesgo como respuesta al tratamiento es, en este caso, difícil de evaluar en un paciente en particular y de hecho este riesgo se supedita a los datos obtenidos en los ensayos clínicos. Por ello, los datos obtenidos en los estudios de la “vida real” con pacientes de la práctica clínica diaria, son muy importantes.
Por ejemplo, en un estudio a gran escala se observó que la mayoría de los pacientes con EPOC mantenían respiración jadeante mientras recibían un solo broncodilatador de acción prolongada (BAAP) (2). Por el contrario, la combinación de dos BAAP se asoció con una mejoría estadística y clínicamente significativa de la función pulmonar en comparación con la monoterapia en pacientes con EPOC de moderada a grave (3,4).
También se conoce que la doble broncodilatación reduce la tasa de exacerbaciones moderadas y graves en comparación con el tratamiento en monoterapia con LAMA (5). Esta mejora de los síntomas se alcanza, además, sin necesidad de que exista un gran aumento del riesgo de eventos adversos (EAs) (6).
En cuanto a la respuesta al doble tratamiento en pacientes no respondedores a la monoterapia, se ha reportado que esta terapia dual aumenta significativamente la función pulmonar en pacientes con respuesta pobre a la monoterapia (menos que 12% cambio), produciéndoles un significativo beneficio espirométrico que supera la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) (7).
Pero a su vez, en pacientes con una buena respuesta a la monoterapia con broncodilatadores, el doble tratamiento produce también un mayor efecto (7).
Los resultados de un metanálisis Cochrane de 18 estudios mostraron de forma muy consistente que la tasa de exacerbaciones se ve reducida en aproximadamente un 25% cuando se añade un corticoide inhalado (ICS) a la terapia con un LABA (8). Sin embargo, del estudio TORCH se desprende que cuando se utiliza un ICS en pacientes con obstrucción pulmonar de moderada a grave se incrementa el riesgo de sufrir neumonía (9).
Por ello es importante identificar bien a los pacientes, ya que a pesar de que los afectados de EPOC parecen clínicamente iguales, sus exacerbaciones están causadas por diferentes patologías. Por ejemplo en un estudio en el que se caracterizaron 186 exacerbaciones de 86 pacientes, se observó que de todas ellas, el 55%, 29% y 28% se asociaron respectivamente con bacterias, virus, o con eosinofilia en el esputo (10). La medida más específica y sensible como predictor de las exacerbaciones eosinofílicas fue el porcentaje de eosinófilos en sangre (10).
Teniendo en cuenta estos datos, en un estudio con dos réplicas se evaluaron las tasas de exacerbación moderadas y graves en distintos grupos de pacientes con historial de exacerbación, en tratamiento combinado con ICS/LABA, concretamente con distintas dosis de furoato de fluticasona (FF: 50, 100 o 200 microgramo) y dosis fija de vilanterol (VI: 25 microgramo). En el análisis combinado se determinó que hubo significativamente menos exacerbaciones moderadas y graves en todos los grupos de tratamiento combinado en comparación con el grupo tratado con vilanterol en monoterapia (11).
En un análisis post hoc se compararon las tasas de exacerbación de acuerdo con el recuento de eosinófilos basales en sangre. El efecto de añadir FF a VI redujo las exacerbaciones en comparación con VI solo, un 10% en los pacientes con recuentos de eosinófilos basales menor que 2%, un 24% en los que tenían recuentos de mayor o igual que 2 a menor que 4%, un 32% para aquellos con recuentos de 4 a menor que 6%, y un 42% para los que presentaban mayor o igual que 6% (12).
El recuento de eosinófilos en sangre se asocia con la frecuencia de exacerbaciones y, de hecho, produce la respuesta a los ICS en pacientes con EPOC. Esto es lo que se demostró en un análisis post hoc del estudio FORWARD en el que se observó una reducción significativa en la tasa de exacerbación en pacientes tratados con la combinación dipropionato de beclometasona (BDP)/formoterol vs. los tratados con formoterol. Las diferencias en la respuesta al tratamiento diferían de acuerdo con el recuento de eosinófilos en sangre; el riesgo de exacerbación en los pacientes tratados con formoterol se veía incrementado en los pacientes con mayores niveles de eosinófilos (13).
En cuanto a otros estudios comparativos entre ICS/ LABA y LAMA, como por ejemplo el estudio INSPIRE, en el que no se observaron diferencias en cuanto a la tasa de exacerbaciones entre la población tratada con la combinación salmeterol y propionato de fluticasona (SFC) y la tratada con tiotropio (p es igual 0,66) (14), sí se observó que al estratificar a la población por niveles de eosinófilos en sangre, los pacientes con valores mayor o igual que 2% tratados con la combinación SFC se beneficiaron de una significativa mayor reducción (diferencia del 25%; p es igual 0,006) en la tasa de exacerbaciones, en comparación con los que recibieron tiotropio solo (15). Por tanto, este podría ser el grupo de pacientes objetivo para este tipo de tratamiento. De hecho, si se analizan los datos demográficos basales de acuerdo a los niveles de eosinófilos en sangre de los pacientes del estudio INSPIRE, se observa que la única diferencia estriba en que una mayor proporción de pacientes con niveles de eosinófilos menor que 2% vs. Mayor o igual que 2% eran fumadores (15).
A su vez, las medidas en los niveles de eosinófilos en sangre en una población de pacientes con EPOC durante un año demostraron una repetitividad razonable, que aumentó después de la exclusión de los pacientes que previamente habían recibido corticoides o antibióticos. La reproductibilidad, con un coeficiente de correlación intraclase del 0,7, fue buena y semejante a otras medidas comúnmente usadas en la práctica clínica (16).
Por último, señalar que del 50% al 70% de los pacientes con EPOC presentan niveles de eosinófilos en sangre mayor o igual que 2%. A su vez, también se ha visto que existe un efecto mínimo de los ICS en los niveles de eosinófilos en sangre (17).
Conclusiones
• Usando como punto de corte niveles de eosinófilos en sangre del 2% o 150 células/microlitro, entre el 25 y 75% de los pacientes con EPOC están por encima de este nivel.
• Para distinguir a estos grupos no existe hasta el momento ninguna característica clínica, a parte de los niveles de eosinófilos en sangre.
• La reproductibilidad con un coeficiente de correlación intraclase del 0,7 es buena y semejante a otras medidas comúnmente usadas en la práctica clínica.
• Los corticoides inhalados tienen un efecto mínimo en los niveles de eosinófilos en sangre en pacientes con EPOC
• Los corticoides orales reducen los niveles de eosinófilos en sangre un 30%.
• El grupo de pacientes con niveles de eosinófilos altos (mayor o igual que 2%) presentan una mayor respuesta a los ICS, en términos de reducción de exacerbaciones y, posiblemente, en la tasa de reducción de la función pulmonar.
• Estos datos sugieren que el recuento de eosinófilos en sangre tiene un valor en la identificación de pacientes que pueden beneficiarse de los corticoides inhalados.
Referencias.
1. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD – 2015. Disponible en: http://goldcopd.org. 2. Dransfield MT, Bailey W, Crater G, Emmett A, O’Dell DM, Yawn B. Disease severity and symptoms among patients receiving monotherapy for COPD. Prim Care Respir J. 2011 Mar;20(1):46-53. 3. Maleki- Yazdi MR, Kaelin T, Richard N, Zvarich M, Church A. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respir Med. 2014 Dec;108(12):1752-60. 4. Decramer M, Anzueto A, Kerwin E, Kaelin T, Richard N, Crater G, et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014 Jun;2(6):472-86. 5. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209. 6. Donohue JF, Niewoehner D, Brooks J, O’Dell D, Church A. Safety and tolerability of oncedaily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Respir Res. 2014 Jul 15:78. 7. Donohue JF, Singh D, Munzu C, Kilbride S, Church A. Magnitude of umeclidinium/vilanterol lung function effect depends on monotherapy responses: Results from two randomised controlled trials. Respir Med. 2016 Mar;112:65-74. 8. Nannini LJ, Poole P, Milan SJ, Kesterton A. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 30;(8):CD006826. 9. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J. 2009 Sep;34(3):641- 7. 10. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Sep 15;184(6):662-71. 11. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):210-23. 12. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2015 Jun;3(6):435-42. 13. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, Jones P, Agusti A, Paggiaro P, et al. Blood Eosinophils: A Biomarker of Response to Extrafine Beclomethasone/Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Aug 15;192(4):523-5. 14. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/ fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):19-26. 15. Pavord ID, Lettis S, Locantore N, Pascoe S, Jones PW, Wedzicha JA, et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting Beta-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016 Feb;71(2):118-25. 16. Landis S, Suruki R, Galwey N. Stability of blood eosinophil count in COPD patients in the UK clinical practice research datalink. European Respiratory Journal 2015 46: PA4047; DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.PA404. 17. Kreindler J, Locantore N, Watkins M, Lettis S, Tal-Singer R. Minimal effect of inhaled corticosteroids (ICS) on blood eosinophil count in steroidnaïve COPD patients. European Respiratory Journal 2015 46: PA2959; DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.PA2959
