CONGRESO ERS – ¿PUEDE LA BRONCODILATACIÓN POR SÍ SOLA EXPLICAR LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS RECIENTES EN EPOC?
En el Congreso organizado por la Sociedad Respiratoria Europea y realizado en la ciudad de Munich, Alemania, se revisó la conferencia Manejando la EPOC: Conozca sus opciones.
Hasta hace varios años se decía que la terapia broncodilatadora era la piedra angular del manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Hoy en día, merced a los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, se puede afirmar que la broncodilatación es importante, pero es sólo uno de los elementos clave en el tratamiento del paciente con EPOC.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la vía aérea está conectada con el sistema nervioso central (SNC) a través del nervio vago. Este nervio tiene una primera neurona, relativamente cerca del SNC, y una segunda neurona, que conecta con el músculo liso del bronquio. El neurotransmisor involucrado es la acetilcolina (ACo). Este sistema es uno de los reguladores del tono muscular, junto con el sistema adrenérgico. Los agonistas adrenérgicos, particularmente aquéllos con acción de tipo Beta2, tienen un gran efecto broncodilatador, mientras que la acción de la ACo es netamente broncoconstrictora. Por lo tanto, un antagonista de la acción de la ACo podría actuar ejerciendo un efecto broncodilatador. Existen varios receptores muscarínicos en distintos sitios del organismo sobre los cuales actúa la ACo: M1, M2 y M3. El de mayor relevancia a nivel de la musculatura lisa de los bronquios es el receptor muscarínico M3. También hay un sistema colinérgico no neuronal relacionado con células vinculadas con la inflamación; en este caso, se especula que estos receptores participarían de algún modo en el proceso inflamatorio, por lo que el tratamiento con agentes anti-muscarínicos tendría cierto efecto modulador sobre la inflamación.
En pacientes sin patología pulmonar, los agentes antimuscarínicos relajan el músculo liso ejerciendo un claro efecto broncodilatador. Sin embargo, en sujetos con EPOC, que presentan edema e inflamación de la mucosa bronquial, los agentes anti-muscarínicos ofrecen un efecto beneficioso pero no tanto por la broncodilatación, sino más bien por su efecto en la reducción del edema y en la reducción de los infiltrados celulares de la mucosa. Esto genera un cambio de grado y localización de la limitación del flujo espiratorio con reducción de la hiperinsuflación estática y retraso de la disnea, al realizar ejercicio.
El tratamiento de la EPOC se centra en dos objetivos principales: reducir los síntomas (mejoría sintomática, aumento de la tolerancia al ejercicio y recuperación del estado de salud) y disminuir el riesgo (prevención de la progresión de la enfermedad, de la aparición de exacerbaciones y reducción de la mortalidad). El tratamiento con Beta-agonistas de acción prolongada (LABA), como por ejemplo, salmeterol, produce mejoría de los síntomas y mejor tolerancia al ejercicio (1). Esto se asocia con mejoría de los volúmenes pulmonares y de la mecánica pulmonar. Pero según se ha demostrado en un estudio reciente, el tratamiento combinado, al producir más broncodilatación, se asocia con un mayor grado de mejoría de la función pulmonar (2). De todos modos, estos datos deberían ser confirmados por nuevos trabajos.
Con respecto a las exacerbaciones, muchos estudios han demostrado que su intensidad y frecuencia disminuyen en la medida en que se logra el control de los síntomas y la mejora de la función pulmonar. Sin embargo, no siempre es así. Roflumilast, un inhibidor de la fosfodiesteresa, no produce cambios significativos en la función pulmonar, sin embargo si que reduce la frecuencia e intensidad de las exacerbaciones (3,4). Esto tiene relación con el mecanismo de acción de la medicación utilizada. En este sentido, diferentes mecanismos de acción pueden lograr resultados equivalentes. Por ejemplo, en un estudio realizado en pacientes con EPOC con altas tasas de colonización por pseudomonas, se demostró que la profilaxis antibiótica con azitromicina añadida al tratamiento estándar se asociaba con una menor tasa de exacerbaciones (5). Este efecto se debe a que este antibiótico modifica la tasa relativa de colonización por determinados microorganismos, fundamentalmente Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenza y, en particular, Moraxella catarrhalis (6).
Por lo tanto, la causa de la reducción en la tasa de exacerbaciones no es solamente producto del efecto broncodilatador. Otro ejemplo se refleja en el estudio en el que se observaron mejoras significativas en la función pulmonar y menores tasas de exacerbaciones al añadir diferentes dosis de fluticasona al broncodilatador vilanterol, en comparación al uso del broncodilatador solo (7).
Los agentes antimuscarínicos pueden ser considerados como los broncodilatadores por excelencia. En un amplio estudio clínico (8), con más de 7 mil pacientes con EPOC moderada a grave, tiotropio, utilizado en dosis de una vez al día, aumentó el tiempo hasta la primera exacerbación (187 vs 145 días) con un 17% de reducción en el riesgo de presentar exacerbación (HR 0,83, IC 95% 0,77-0,90, p menor que 0,001) en comparación con salmeterol dos veces al día, así como con una menor tasa de exacerbaciones graves. Tiotropio también mostró menores tasas de exacerbación en comparación con indacaterol en el estudio INVIGORATE (9), aunque no está claro si esta superioridad puede explicarse solamente por la mayor broncodilatación inducida por tiotropio.
El efecto anti-inflamatorio de tiotropio continúa siendo objeto de controversia. En un estudio que se desarrolló para investigar los efectos de tiotropio sobre diferentes marcadores inflamatorios en 142 pacientes con EPOC (10), se vio que los sujetos que recibieron tiotropio añadido a su medicación habitual tuvieron similares niveles de IL-6 o mieloperoxidasa en el esputo que los que recibieron placebo. No obstante, el nivel de IL-8 en el esputo fue significativamente mayor en los individuos tratados con tiotropio.
Tiotropio se asoció con un 52% de reducción en la frecuencia de exacerbaciones (1,17 vs 2,46). El estudio demostró que tiotropio estaba asociado con una menor frecuencia de exacerbaciones, pero no se pudo establecer si ese efecto era debido a una acción sobre la inflamación de la vía aérea.
En un estudio realizado con un modelo animal se determinaron los efectos de tiotropio sobre la inflamación inducida por el cigarrillo (11). Se evaluaron ratones C57BI/6, los cuales fueron pre-tratados con tiotropio aerosol durante 5 minutos, una hora antes de ser expuestos a 6-10 cigarrillos durante 4 días consecutivos. El grado de inflamación se midió según el nivel de células en el lavado broncoalveolar. Como tratamientos controles se utilizaron dexametasona y roflumilast. Los resultados mostraron que dexametasona no tuvo efecto sobre la inflamación mientras que roflumilast ejerció un efecto inhibitorio. Con respecto a tiotropio, se observó que el número total de células y el recuento de neutrófilos se redujeron significativamente en los ratones pre-tratados. Estos resultados sugieren un efecto beneficioso de tiotropio sobre el curso de la enfermedad, posiblemente vinculado a una acción anti-inflamatoria.
A modo de conclusión, destacar que la mejoría en el VEF1 es producto de algo más que la relajación del músculo liso. La reducción de la disnea y la mejoría de la tolerancia al ejercicio reflejan una mejora de la dinámica pulmonar. En este caso, el VEF1 es un marcador útil para valorar el efecto del tratamiento. Por otra parte, las exacerbaciones pueden verse reducidas sin existir cambios en el VEF1, por lo que el efecto sobre la función pulmonar puede no ser el único factor. Tiotropio reduce la producción de moco, pero posiblemente in vivo también puede modular la respuesta pulmonar a la inflamación. Demostrar que los broncodilatadores son, en EPOC, algo más que eso, constituye un verdadero desafío.
Referencias
1. O’Donnell DE, Flüge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguilaniu B, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J. 2004 Jun; 23(6):832-40.
2. Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A, Worth H, White T, Alagappan VK, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014 Jun; 43(6):1599-609.
3. O’Donnell DE, Bredenbröker D, Brose M, Webb KA. Physiological effects of roflumilast at rest and during exercise in COPD. Eur Respir J. 2012 May;39(5):1104-12.
4. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, Bredenbröker D, et al. Roflumilast with long-acting Beta2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J. 2011 Sep; 38(3):553-60.
5. Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Aug 25; 365(8):689-98.
6. Millares L, Ferrari R, Gallego M, Garcia-Nuñez M, Pérez-Brocal V, Espasa M, et al. Bronchial microbiome of severe COPD patients colonised by Pseudomonas aeruginosa. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Jul; 33(7):1101-11.
7. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2013 May; 1(3):210-23.
8. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Rutten-van Mölken MP, Beeh KM, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Mar 24; 364(12):1093-1103.
9. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, Frith P, Devouassoux G, Fritscher C, et al. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013 Sep; 1(7):524-33.
10. Powrie DJ, Wilkinson TM, Donaldson GC, Jones P, Scrine K, Viel K, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J. 2007 Sep; 30(3):472-8.
11. Wollin L, Pieper MP. Tiotropium bromide exerts anti-inflammatory activity in a cigarette smoke mouse model of COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010 Aug; 23(4):345-54.
