En el Congreso Anual de la Sociedad Europea Respiratoria (ERS) realizado en la ciudad de Múnich, Alemania, se expuso, entre otras importantes conferencias, Identificando las necesidades insatisfechas en asma.
A continuación se presentan los pros y contras del abordaje fármaco- terapéutico en los pacientes asmáticos según las recomendaciones de la GINA, considerando las diferentes alternativas de tratamiento como segunda y tercera selección en cada una de las etapas, y valorando las diferencias fenotípicas de los diversos subgrupos de pacientes.
El abordaje fármaco-terapéutico escalonado de la GINA que se utiliza actualmente para tratar a los pacientes con asma tiene algunas limitaciones. Una de ellas es que los diferentes escalones no tienen la misma profundidad; la mayor parte de los pacientes se beneficia cuando las intervenciones se realizan en las etapas 2 (con dosis bajas de CEI) y 3 (con dosis bajas de CEI + BAAP). Otra limitación del abordaje por etapas es que los diferentes escalones no tienen el mismo peso; las medicaciones en la misma etapa no tienen la misma efectividad, y su eficacia para diferentes resultados finales (end-points) puede variar. Un ejemplo de esto puede verse al analizar los resultados del estudio GOAL (1). En las etapas 2 y 3, los pacientes con enfermedad no controlada presentaban importantes tasas de mejoría cuando se incrementaban las dosis tanto de CEI como de BAAP. Pero en etapas más avanzadas, por ejemplo, en la etapa 4 (pacientes con dosis elevadas de CEI+BAAP), el añadir corticoesteroides orales proporcionaba un pequeño beneficio adicional en términos de control de la enfermedad.
La eficacia para diferentes resultados finales puede variar. En cuanto al control del asma, el análisis de los diferentes estudios sugiere que los diferentes tratamientos tienen una eficacia similar, más allá de algunas ventajas para la combinación CEI+ BAAP en dosis altas en comparación con el resto de las opciones. Pero para lograr reducir las exacerbaciones, la combinación CEI+BAAP en dosis altas ha mostrado una significativa superioridad frente a la misma combinación en dosis bajas o en comparación a CEI+BAAC. Por lo tanto, los tratamientos difieren en su eficacia para los diferentes resultados finales, y además, existe una disociación entre alcanzar un control de los síntomas y reducir las exacerbaciones. Para cada tratamiento existe un “techo” diferente. Los efectos de los BAAP y los CEI para lograr el objetivo de alcanzar y mantener el control del asma son complementarios : los CEI son muy útiles para tratar el asma no controlada y reducir la frecuencia de exacerbaciones, mientras que los BAAP son clave para lograr el control de la enfermedad en pacientes con asma parcialmente controlada.
En pacientes con enfermedad mal controlada, es decir, en etapas avanzadas (4-5), las opciones son numerosas pero todavía no son del todo óptimas. Por ejemplo, el uso de omalizumab en pacientes asmáticos inadecuadamente controlados fue evaluado en un estudio clínico doble ciego, aleatorizado (2) que incluyó 850 pacientes de entre 12 y 75 años de edad. Se observó una reducción significativa en el número de exacerbaciones (25%, p es igual 0,006) en comparación con placebo, sin embargo, en relación a los objetivos secundarios como por ejemplo la evaluación de calidad de vida mediante el AQLQ, se observó una muy pequeña diferencia, sin valor estadístico.
La termoplastia bronquial es una opción terapéutica novedosa en fase experimental, que consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso. Un ensayo clínico aleatorizado examinó la seguridad y eficacia de la termoplastia en pacientes con asma moderada-grave tras un año de seguimiento. Los resultados mostraron que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en general transitorios, y que comporta algunos beneficios clínicos como la mejora de la calidad de vida según el cuestionario AQLQ. Sin embargo, la eficacia fue limitada en términos de control del asma, uso de terapia de rescate o calidad según el ACQ.
Las segundas y terceras opciones disponibles para el tratamiento del asma, en pacientes que no responden a las terapias de primera línea, son difíciles de evaluar, principalmente debido a las numerosas barreras que dificultan la apreciación de la eficacia y efectividad como es el caso de la valoración de la especificidad fenotípica, seguridad, costes y preferencias de los pacientes. Por otra parte, las alternativas que pueden emplearse en estos pacientes presentan algunos inconvenientes, entre las cuales destacan: no hay muchas opciones disponibles, proporcionan un beneficio incremental limitado, son caras y no todas son fácilmente disponibles, son de administración sistémica, y por último, son eficaces para determinados resultados finales y para ciertos fenotipos de pacientes, principalmente los de fenotipo inflamatorio. Además, no se han realizado muchos estudios clínicos bien diseñados para su adecuada evaluación.
Las sociedades americana y europea de tórax (ATS/ERS) (4) han definido para el asma grave dos situaciones diferentes: el asma problemático (diagnóstico equivocado, pobre adherencia al tratamiento, con comorbilidades no tratadas o no tratado por un especialista durante más de 3 meses) y el asma refractario al tratamiento (paciente que recibe una terapia gold standard pero que permanece sin ser controlado, que requiere de esa terapia para mantenerse controlado, o que empeora a pesar de estar recibiendo dosis elevadas de CEI o corticoesteroides sistémicos o biológicos adicionales).
Según las guías de estas sociedades, la terapia gold standard para el asma grave se define como aquélla que consiste en el uso de dosis elevadas de CEI más uno o más de los siguientes tratamientos como controladores secundarios: BAAP, antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARLT), o teofilina o corticoesteroides orales en una dosis mayor al 50% de la requerida durante el año previo. Como se ha mencionado previamente, el objetivo del abordaje basado en el control de la enfermedad es en primer lugar alcanzar el control del asma definido en base a los síntomas, el uso de medicación de rescate, la actividad física y la función pulmonar, y, en segundo lugar, reducir el riesgo futuro, expresado a través de la inestabilidad, las exacerbaciones, la pérdida de función pulmonar y los eventos adversos de la enfermedad. En el segundo de los objetivos, la reducción del riesgo futuro pude llevarse a cabo mediante tratamientos que sirven para todos los pacientes, o bien terapia que requiere de la tipificación de un fenotipo inflamatorio.
Los tratamientos utilizados que no requieren fenotipificación son: para el control de la enfermedad, la combinación de BAAP+CEI, teofilina, ARLT, los corticoesteroides orales y algunas terapias de más reciente utilización, como los AMAP (ej, tiotropio) e inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa-4 (IPDE-4). Para la prevención del riesgo futuro, las dosis elevadas de CEI, los corticoesteroides orales y el uso de budesonida/formoterol como terapia de mantenimiento y rescate, tal y como se demostró en el estudio SAMRT.
En una revisión sistemática recientemente publicada (5), que incluyó 20 estudios clínicos de prevención de exacerbaciones, se analizó el rol del ARLT montelukast. Los resultados mostraron que montelukast, como primer controlador, demostró una eficacia superior a la de placebo (OR 0,60, IC 95% 0,49-0,74) pero fue inferior en comparación con los CEI (OR 1,63, IC 95% 1,29-2,00) y con la combinación CEI+BAAP (OR 3,94, IC 95% 1,64-9,48), mientras que como segundo controlador, en asociación con CEI, fue inferior a BAAP (OR 1,22, IC 1,05-1,42). Otro ARLT, zafirlukast, no fue superior a placebo como segundo controlador (OR 0,99, IC 95% 0,54-1,83) (6).
Con respecto al uso de teofilina como segundo o tercer controlador no se han realizado análisis sistemáticos o meta-análisis, por lo que los datos disponibles proceden de estudios individuales. De ellos se desprende que hay una mayor tasa de exacerbaciones y pérdida de control cuando se suspende el tratamiento con teofilina en pacientes bajo tratamiento con CEI (7, 8), y que la adición de teofilina en dosis bajas al tratamiento con dosis altas de CEI se asociaba con mejores resultados en términos de mejoría del control de la enfermedad en comparación a si se duplicaba la dosis de CEI (9).
En el estudio Primo-TinA-asthma (10) se evaluó el efecto de tiotropio en pacientes con asma grave; se observó que dicho tratamiento se asociaba con una significativa reducción del riesgo de exacerbaciones (HR es igual 0,79; reducción del riesgo del 21% (p es igual 0,03). Además, tiotropio prolongó en un 21% el tiempo hasta la primera exacerbación. Esto indica que se necesita tratar a 15 pacientes para prevenir una exacerbación grave cada 48 semanas. Los efectos beneficiosos de tiotropio fueron independientes del estatus alérgico de los pacientes y de la presencia o no de eosinofilia. Resultados muy similares fueron obtenidos en el estudio Mezzo-TinA, en el que se valoraron pacientes con asma moderada, de acuerdo al estatus inflamatorio Th2 (11). El subgrupo de pacientes con alto nivel de inflamación (IgE total elevada y eosinofilia) mostró iguales mejorías en el VEF (1) pico y valle en comparación con los individuos con bajo nivel de inflamación.
En los últimos años, tal como se ha mencionado, se han identificado diferentes fenotipos de la enfermedad basados en un conjunto de parámetros clínicos observables (fisiología, factores desencadenantes, parámetros inflamatorios) que permiten diferenciar a unos pacientes asmáticos de otros. Recientemente se ha propuesto el término «endotipo» en un nuevo intento de estructurar la gran variabilidad de la enfermedad, su complejidad clínica y sus mecanismos básicos. Se entiende por endotipo al subtipo de enfermedad que puede estar presente en diferentes fenotipos, y que se caracteriza por presentar un mecanismo biológico específico. Los endotipos son una forma diferente de clasificación de los fenotipos, que describen distintas entidades de la enfermedad, con una etiología definida y/o un mecanismo fisiopatológico consistente.
La aplicación clínica de estos conceptos permite la individualización de los tratamientos, de acuerdo a las características particulares de cada paciente. Omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE, es el primer tratamiento específicamente dirigido a pacientes con asma alérgico grave con niveles elevados de IgE. En un estudio clínico se demostró su asociación con una menor tasa de exacerbaciones (12), siendo esta diferencia mayor en los sujetos con los niveles de marcadores inflamatorios más elevados (FE(NO), eosinofilia sérica y periostina sérica). Mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5, mostró efectos significativamente superiores a placebo en cuanto a mejoría en el AQLQ en pacientes asmáticos alérgicos graves con eosinofilia en el esputo (13).
En conclusión, el abordaje escalonado resultado co-primario final del asma tiene algunas limitaciones, como la poca cantidad de opciones, el pequeño beneficio incremental, el techo en la eficacia para algunos resultados finales y la eficacia diferencial. El abordaje basado en el control es anterior a la prevención del riesgo. Se debe realizar una evaluación individual teniendo en cuenta la relación riesgo vs beneficio. La fenotipificación debe ser analizada en el contexto de las necesidades insatisfechas y está limitada por el coste y la disponibilidad.
REFERENCIAS
1– Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44.
2– Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011 May 3;154(9):573-82.
3– Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jan 15;181(2):116-24.
4– Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73.
5– Zhang HP, Jia CE, Lv Y, Gibson PG, Wang G. Montelukast for prevention and treatment of asthma exacerbations in adults: Systematic review and metaanalysis. Allergy Asthma Proc. 2014 Jul-Aug;35(4):278-87.
6– Chen CF, Lv Y, Zhang HP, Wang G. Does zafirlukast reduce future risk of asthma exacerbations in adults? Systematic review and meta-analysis. Multidiscip Respir Med. 2014 May 28;9(1):30.
7– Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Oct 15;188(8):901-6.
8– Brenner M, Berkowitz R, Marshall N, Strunk RC. Need for theophylline in severe steroid-requiring asthmatics. Clin Allergy. 1988 Mar;18(2):143-50
9– Lim S, Groneberg D, Fischer A, Oates T, Caramori G, Mattos W, et al. Expression of heme oxygenase isoenzymes 1 and 2 in normal and asthmatic airways: effect of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Nov;162(5):1912-8.
10– Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1198-207.
11– Kerstjens HAM, Bleecker E, Meltzer E et al. Tiotropium as add-on to inhaled corticosteroids significantly improves asthma control as reflected by the ACQ responder rate ERS 2013 poster P4130
12– Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011 May 3;154(9):573-82.
13– Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):973-84.
