Congreso ERS – Vías comunes en la fibrosis pulmonar idiopática y el cáncer: ¿La posibilidad de nuevos tratamientos?
En la ciudad de Barcelona, España, se realizó el Congreso Internacional de la Sociedad Respiratoria Europea, organizado por la Sociedad Respiratoria Europea (ERS). Un tema notable fue la Fibrosis Pulmonar Idiopática: De la patogénesis a las perspectivas de los pacientes.
La FPI ha sido definida como una enfermedad pulmonar no– neoplásica que se caracteriza por la formación de tejido cicatrizal dentro de los pulmones en ausencia de alguna provocación conocida (Meltzer, Orphanet J Rare Dis 2008).
Aparentemente, hay varias razones que sugieren que la FPI es una enfermedad diferente al cáncer.
En el cáncer las células son monoclonales; mientras que en la FPI los miofibroblastos son policlonales. El cáncer es siempre unilateral, a diferencia de la FPI que por definición es bilateral. El cáncer metastisa, y la FPI se limita a los pulmones.
Sin embargo, estas afirmaciones referidas al cáncer se basan en opiniones de expertos, pero a menudo representan mitos que deben ser desterrados. El origen monoclonal del cáncer fue puesto en duda en un artículo de revisión publicado hace algunos años (Parsons, Mutat Res 2008;659:232-47), en el que se afirmaba que es necesario reexaminar esa idea, y considerar que es una realidad que la mayoría de los tumores tiene un origen policlonal.
En cuanto a que la FPI es siempre bilateral, y el cáncer no, mucha evidencia sugiere que alrededor del 6% de los cánceres es bilateral, no sólo en el pulmón sino también en otros órganos, tales como el riñón, la mama y las amígdalas.
En relación con el hecho de que el cáncer siempre metastisa, es necesario llamar la atención acerca de un tipo particular de cáncer: los tumores desmoides, que son en realidad una fibromatosis agresiva.
Este raro cáncer miofibroblástico es esporádico o familar, de localización multifocal, con gran agresividad local pero que no metastisa.
Como se ve, todas son características similares a las de la FPI. Además, para su desarrollo este cáncer necesita la activación de la vía de la Wnt/Beta catenina, genera acortamiento de los telómeros, aumenta la expresión de PDGF y requiere la activación de la tirosín–kinasa.
Incluso algunos estudios de fase II han ensayado el uso de inhibidores de la tirosín–kinasa en este tipo de tumores.
El esclarecimiento de algunos de estos mitos alrededor del cáncer, aunque no proporcionan elementos suficientes para establecer la naturaleza similar al cáncer de la FPI, obligan a no excluir per se la existencia de una vinculación entre estas enfermedades.
Algunas asociaciones pueden ser vistas desde la perspectiva de la evolución, o la supervivencia, tal como se evidenció en un trabajo de Vancheri, et al. (Eur Respir J 2010; 35:496-504).
También hay evidencia acerca de que en individuos susceptibles la influencia de ciertos factores de riesgo —factores ambientales u ocupacionales, tabaquismo, infecciones virales, injuria crónica— son predisponentes, tanto para el cáncer como para la FPI.
Donde existe mayor evidencia es en el campo de las vías patogénicas comunes entre cáncer y FPI.
Entre todas, las vías de transducción de señales, incluyendo la activación de la vías Wnt/Beta catenina, PI3K/ PTEN-AKT y tirosín–kinasa, son las más relevantes, ya que tienen participación en la proliferación, la diferenciación y la activación.
El gen Wnt-1 se expresa más en las células con cáncer, a las que confiere resistencia a la apoptosis inducida por los tratamientos.
El gen Wnt-1 induce carcinogénesis vía Beta-catenina, la cual regula oncógenes, tales como ciclina-D1.
La sobreexpresión de Beta-catenina se describe en el cáncer, y está asociada con una alta tasa de proliferación. Estudios recientes han demostrado una importante activación de la vía Wnt/Beta-catenina en pacientes con FPI (Chilosi, Am J Pathol 2003; 162:1495-502/Königshoff, PLos One 2013; 2008:3:e2142).
El factor de crecimiento transformante-Beta (TGF-Beta) es conocido como inductor de la transformación de fibroblastos en miofibroblastos en pacientes con FPI.
Un estudio conducido por Caraci (Pharm Res 2008; 57:274- 82) mostró que el TGF-Beta promueve la acumulación citosólica y la translocación nuclear de Beta-catenina en fibroblastos pulmonares.
Recientemente se publicó un estudio (Polakis, EMBO J 2012; 31:2737-46) en el que se utilizaron diversas moléculas que bloquearon la vía de señalización de Wnt a diversos niveles (membrana plasmática, citoplasma y núcleo).
En un modelo animal, una de esas moléculas, ICG-001, mostró efectos protectores contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Henderson, Prot Natl Acad Sci 2010; 107:14309-14).
La vía PI3K/AKT es un integrador de múltiples aspectos durante la tumorigénesis, incluyendo la supervivencia celular, la secreción de citokinas y la proliferación.
Ha sido demostrado que una isoforma específica de PI3K, denominada p110g, está sobre expresada en los pulmones de pacientes con FPI. Su bloqueo con una molécula llamada AS252424 resultó en una reducción de la proliferación celular y de la síntesis proteica por parte de los fibroblastos pulmonares y en la expresión de Alfa -ASMA, inhibiendo así la diferenciación a miofibroblastos (Conte, Lab Invest 2013; 95:566.76).
La vía PI3K es muy conocida en el campo de la oncología debido a que su inhibición ejerce diversos efectos sobre el crecimiento de tumores sólidos.
En un modelo animal incluso se observó que otra molécula, PX-866, inhibidora de la vía PI3K, previno la aparición de fibrosis pulmonar inducida por el factor de crecimiento alfa (Le Cras, Am J Pathol 2010; 176:679-86).
La tercera vía es la de la activación de los receptores de la tirosín-kinasa. Las alteraciones de la señalización de los receptores de la tirosín-kinasa están implicadas en el cáncer y otros desórdenes proliferativos no controlados.
Estos receptores median en diversos mecanismos todos involucrados en el cáncer; tales como: i) la insensibilidad a las señales anticrecimiento; ii) la autosuficiencia en señales de crecimiento; iii) la evasión de la apoptosis; iv) el potencial para replicarse indefinidamente; v) la capacidad para invadir tejidos; vi) la remodelación vascular.
Ya se ha reunido suficiente evidencia que muestra que varias tirosín-kinasas tienen un rol clave en la activación patológica de los fibroblastos durante la fibrogénesis, lo cual sugiere que serían un atractivo blanco molecular para el tratamiento de la fibrosis pulmonar.
Un artículo publicado este año (Beyer, Biochim Biophys Acta 2013; 1832:897-904) identificó diversos receptores de la tirosín-kinasa (PDGF, EGF, FGF-2 y TGF Beta), cuya expresión estaba aumentada en sujetos con fibrosis pulmonar.
El uso de inhibidores de la tirosín-kinasa, tal como nintedanib, en pacientes con cáncer ha demostrado eficacia en algunos trabajos recientemente presentados. Esto sugiere su potencial utilidad en la fibrosis pulmonar.
En un modelo animal en el que se indujo fibrosis pulmonar con bleomicina (Chaudhary, Eur Respir J 2007; 29:976- 985) se vio que las ratas tratadas con el inhibidor de la tirosín-kinasa, nintedanib, mostraron menores niveles de PDFG, VEGF y FGF, y no desarrollaron fibrosis.
En consecuencia, existe un racional para el uso de esta droga —nintedanib— en seres humanos para el tratamiento de la FPI.
Un estudio de fase II (Richeldi, NEJM 2011;365:1079-87) comparó el uso de nintedanib en diferentes rangos de dosis con placebo en pacientes con FPI, observándose significativas diferencias en términos de pérdida anual de capacidad pulmonar y de incidencia de exacerbaciones en los pacientes tratados con nintedanib en dosis de 150 mg dos veces al día.
Estos resultados estimularon la realización de un estudio de fase III, los ensayos INPULSIS 1 y 2. Se trata de dos estudios idénticos, controlados por placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de nintedanib 150 mg dos veces al día en pacientes con FPI.
El objetivo primario es evaluar la tasa de declinación anual de la CVF. Se espera incluir 1066 pacientes, y los resultados estarán próximamente disponibles.
En resumen, la FPI puede ser considerada como una enfermedad similar al cáncer debido a su baja supervivencia, los factores de riesgo que la favorecen, las alteraciones genéticas, los cambios epigenéticos, la proliferación incontrolada de células, la invasión tisular y la utilización de vías de traducción de señales.
Esta visión puede incrementar la atención pública, política y científica sobre esta dramática enfermedad, y ayudar a encontrar nuevos mecanismos patogénicos derivados de la biología del cáncer.
Las drogas que se están comenzando a utilizar en el cáncer podrían afectar vías patogénicas comunes, lo cual puede inspirar la búsqueda de nuevos tratamientos para la FPI.
