Congreso ESC – Tratamiento actual de la hipertensión pulmonar post tromboembolismo pulmonar
En la ciudad de Amsterdam, Países Bajos, se efectuó uno de los Congresos de la Sociedad Europea de Cardiología, donde se dio a conocer las nuevas perspectivas en los tratamientos de la hipertensión pulmonar.
La hipertensión pulmonar (HP) según la Organización Mundial de la Salud (OMS-WHO) se clasifica en 5 grupos:
• Grupo I HP:
– Idiopática.
– Hereditaria.
– Inducida por drogas.
– Asociada con otras condiciones.
– Hipertensión persistente en recién nacidos.
– Enfermedad venosa oclusiva.
– Hemangiomatosis capilar pulmonar.
• Grupo II. Relacionada con ventrículo izquierdo:
– Disfunción sistólica.
– Disfunción diastólica
– Enfermedad valvular.
• Grupo III. Relacionada con pulmón / hipoxia:
– EPOC.
– Enfermedad intersticial pulmonar.
– Otras enfermedades pulmonares con patente mixta obstructiva/restrictiva.
– Apnea del sueño.
– Hipoventilación alveolar.
– Exposición crónica a las altas altitudes.
– Desarrollo de anormalidades.
• Grupo IV. HP post-trombo embolismo pulmonar crónico:
– Hipertensión pulmonar por trombo embolismo crónico.
• Grupo V. Otros:
– Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales sin descubrir. (1)
La HP post–trombo embolismo pulmonar (TEP) crónico es causada por obstrucción arterial pulmonar crónica causado por TEP recurrente con fibrosis y remodelación vascular. Si no fuese tratada la enfermedad progresará debido a la remodelación vascular progresiva en zonas no ocluidas.
El tratamiento de elección es la desobliteración quirúrgica mediante endarterectomía pulmonar, que es la terapéutica de elección porque remueve el cuadro y los pacientes que presentan HP post–TEP crónico distal no son pasibles de cirugía.
Hasta la fecha no existe un tratamiento farmacológico aprobado para esta enfermedad y, por lo tanto, hay necesidad urgente de contar con tratamientos para los pacientes que no puedan someterse a cirugía o que tengan HP persistente o recurrente después de la cirugía.
La endarterectomía pulmonar se realiza en casos de obstrucción segmental y subsegmental de las arterias pulmonares en pacientes en CF III-IV, con resistencias vasculares pulmonares mayor que 250 dinas luego de, al menos, 3 meses de tratamiento anticoagulante; y con una decisión interdisciplinaria sobre la operación (cirujanos, radiólogos, especialistas en HP).
Riociguat (BAY 63-2521) es un agente oral que está en fase de investigación para el tratamiento de diferentes tipos de hipertensión pulmonar. Es el primer principio activo de una nueva clase de fármacos: los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC). La sGC es una enzima que se encuentra en el sistema cardiopulmonar y, cuando el óxido nítrico (ON) se une a la sGC, la enzima cataliza la síntesis de la molécula de señalización monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). El cGMP modula varios aspectos de la HP, tales como: la vasodilatación, la remodelación, la fibrosis y la inflamación.
La hipertensión pulmonar se asocia con disfunción endotelial, alteración de la síntesis de ON y, por lo tanto, estimulación insuficiente de la vía del ON-SGC-cGMP. Riociguat tiene un mecanismo de acción dual: por un lado, sensibiliza la sGC al ON del propio organismo a la vez que estimula directamente la sGC independientemente de la presencia de ON. Está siendo evaluado en distintas formas de HP.
Los estudios de fases I y II mostraron hasta 5 años de experiencia clínica en pacientes con HP, HP post–TEP crónico, HP idiopática, HP debido a la cardiopatía izquierda (HP-LVD) y debido a enfermedades pulmonares crónicas (HP– EPOC) sugiriendo que la estimulación de la sGC puede ser un nuevo objetivo viable para diferentes grupos de pacientes.
El estudio clínico de fase III CHEST (Chronic thromboembolic pulmonary hypertension sGC-stimulator trial) tuvo como objetivo evaluar la eficacia de riociguat en el tratamiento de pacientes con HP post–TEP crónico inoperable o con HP persistente post-cirugía. Fue un estudio aleatorizado, internacional, en múltiples centros, a doble–ciego y controlado con placebo. El punto final primario fue el cambio en la caminata de 6 minutos desde el basal luego de 16 semanas de tratamiento; y los puntos finales secundarios incluyeron, luego de 16 semanas de tratamiento: i) la resistencia de los vasos pulmonares [RVP]; ii) la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral [NTproBNP]; iii) la clase funcional [CF] de la evaluación de la resistencia vascular pulmonar; iv) pro BNP; v) CF; vi) tiempo al deterioro clínico; vii) puntaje de disnea Borg; viii) cuestionario de calidad EQ-5D; ix) seguridad.
En el estudio se incluyeron pacientes entre 18 y 80 años de edad, con HP post–TEP crónico no operable o con HP persistente post-cirugía; caminata de 6 minutos basal 150-450 metros, resistencias vasculares pulmonares mayor que 300 dinas/seg/cm-5 y media de la presión pulmonar arterial mayor o igual que 25 mm Hg y sin otro tratamiento para HP.
Este estudio se caracteriza por presentar una fase cegada de 24 semanas de duración seguida por una fase abierta a largo plazo con dosis crónicas de hasta 2.5 mg.
La dosis fue titulada cada 2 semanas según la presión arterial sistólica (PAS) periférica medida “en el valle” antes de la toma de la dosis matinal.
Si la PAS “en el valle” es:
• Mayor o igual que 95 mm Hg: aumentar la dosis.
• 90-94 mm Hg: mantener la dosis.
• Menor que 90 mm Hg sin síntomas de hipotensión: reducir la dosis.
• Menor que 90 mm Hg con síntomas de hipotensión: discontinuar el tratamiento por 24 horas y reanudarlo con una dosis 0.5 mg menor a la dosis previa.
Al final del período de titulación se incluyeron 173 pacientes en la rama riociguat: el 92% (160 pacientes) finalizó el estudio.
En la rama placebo se incluyeron 88 pacientes y el 94% (83 pacientes) terminó el estudio). Las características basales fueron similares entre los dos grupos de tratamiento.
A 16 semanas el 77% de los pacientes había alcanzado la dosis de 2.5 mg de riociguat 3 veces/día; y el 13% alcanzó la dosis de 2.0 mg de riociguat 3 veces/día.
El punto final primario fue significativamente superior en el grupo tratado con riociguat vs. placebo.
La mejoría en la caminata de 6 minutos se observó tanto en pacientes inoperables como los que tenían HP persistente post–cirugía.
Todos los puntos finales secundarios mejoraron significativamente, menos el tiempo al deterioro clínico.
Las resistencias de los vasos pulmonares (RVP) se redujeron 226 dinas, la media de la presión arterial pulmonar media fue –4.3 mm Hg, hubo un aumento del IC de 0.45 y la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) tuvo un descenso de 291. Todos con un valor de p menor que 0.0001 para la comparación riociguat vs. placebo.
Hubo una mejoría de la clase funcional y una reducción en la tasa de empeoramiento clínico.
La mejoría en la clase funcional fue significativa: 33% para el grupo riociguat y 15% para el grupo placebo.
Se mantuvo estable el 62% de los que recibieron riociguat y el 78% de los que estuvieron con placebo. Hubo deterioro en el 5% de los pacientes que recibieron riociguat y en el 7% de los que estuvieron con placebo (p es igual que 0.0026).
El deterioro clínico se observó: i) en el 2.3% de los pacientes que recibieron riociguat mostró; ii) en el 5.7% de los sujetos del grupo placebo.
No hubo hospitalizaciones por HP en el grupo riociguat; y disminuyó la caminata de 6 minutos en el 0.6% del grupo riociguat y en el 2.3% del grupo placebo. El 1.2% de los pacientes murió en el grupo riociguat y eso ocurrió en el 3.4% en el grupo placebo.
Riociguat fue bien tolerado, y con un buen perfil de seguridad.
En el seguimiento a largo plazo se observó una progresiva mejoría de la caminata de 6 minutos hasta 13 meses de seguimiento.
Conclusiones
• El estudio CHEST-1 ha mostrado que riociguat fue la primera droga en demostrar eficacia consistente en un ensayo controlado con placebo.
• El punto primario fue significativamente superior en el grupo tratado con riociguat respecto al cambio en la caminata de 6 minutos desde el basal luego de 16 semanas de tratamiento.
• Fue observada una significativa mejoría en los puntos finales secundarios en los pacientes que recibieron riociguat para la resistencia de los vasos pulmonares (RVP), la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y la clase funcional (CF)
• La eficacia se observó en pacientes no operables, tanto como en los ya operados con HP persistente.
• Por lo general, riociguat fue bien tolerado en pacientes con HP post–TEP crónico.
• La eficacia mejoró, y fue sostenida en el estudio de largo plazo (CHEST-2).
• Analizados en forma conjunta los resultados de los estudios CHEST-1 y PATENT-1 llevados a cabo en pacientes con HP idiopática mostraron que riociguat fue la primera droga en demostrar ser efectiva en el tratamiento de dos grupos de pacientes con diferentes tipos de HP.
Referencias
1 Simonneau G, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl 1): S43-S54.
