Congreso ESC – El paciente diabético hoy: Foco en el riesgo cardiovascular
En el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Cardiología en la ciudad de Amsterdam, Países Bajos, se analizaron las redefiniciones en el manejo de la enfermedad cardiovascular, en la diabetes mellitus tipo 2.
La diabetes y la prediabetes (tolerancia anormal a la glucosa) son extremadamente comunes en pacientes con enfermedad cardiovascular y alcanzan una incidencia que se aproxima al 65%, aunque por lo general no son diagnosticadas.
Los datos de un registro sueco muestran que la mortalidad al año después de sufrir un infarto de miocardio ha venido disminuyendo en los últimos años, tanto en pacientes con diabetes como sin diabetes.
Sin embargo, no se ha reducido la mayor mortalidad en los pacientes diabéticos con respecto a los no–diabéticos (1,2)
La principal causa de muerte en diabéticos no está relacionada con la diabetes en sí misma, sino que es cardiovascular.
Los datos de la Organización Mundial de la Salud indican que el 50%–52% de la mortalidad en diabéticos es por causa cardiovascular en distintas regiones del mundo, aunque el patrón varía: mientras que en Asia se relaciona principalmente con enfermedad cerebrovascular en el resto del mundo predomina el infarto de miocardio.
Las drogas disponibles para el control de la glucemia no sólo tienen este efecto; algunas, como metformina, son bastante seguras desde el punto de vista cardiovascular, mientras que otras tienen un perfil dudoso, y podrían ser beneficiosas o, quizá, incluso peligrosas.
Dada la importancia de la enfermedad cardiovascular en los pacientes diabéticos recientemente ha aumentado el interés en la seguridad cardiovascular de las nuevas drogas para el control de la glucemia, entre ellas las terapias basadas en incretina, cuyo perfil en este sentido debe ser demostrado antes de incorporarlas ampliamente a la práctica clínica.
Está bien establecido que el control estricto de la glucemia protege de las complicaciones microvasculares; aunque actualmente no se recomienda un control glucémico tan estricto como antes; de todos modos, sigue siendo cierto que para prevenir las complicaciones microvasculares se debe reducir la hemoglobina glucosilada (HbA1C), generalmente a un nivel menor que 7.0%.
De todos modos, el nivel objetivo de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) sigue siendo incierto, ya que en algunos pacientes una reducción excesiva podría ser perjudicial, lo que exige la individualización de la meta terapéutica.
Es preciso el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas, ya que las drogas actualmente disponibles pueden no ser las más adecuadas para proveer cardioprotección.
La diabetes es una enfermedad compleja, y su relación con la enfermedad cardiovascular incluye, no sólo la disglucemia, sino también la inflamación sistémica, la dislipidemia, la hipertensión arterial, la hipercoagulabilidad, la disfunción endotelial y el estrés oxidativo.
Por lo tanto, la terapia ideal debería estar dirigida a todos estos factores y no sólo a la disglucemia.
Las siguientes presentaciones tienen como objetivo poner en contexto los datos de los estudios de desenlaces cardiovasculares con los agentes hipoglucemiantes disponibles para que puedan ser trasladados a la práctica clínica y presentar y analizar los fundamentos, los objetivos, el diseño y los resultados de los ensayos de desenlaces cardiovasculares con tratamientos hipoglucemiantes modernos.
El paciente diabético hoy: Foco en el riesgo cardiovascular
La prevalencia de la DMT2 va en aumento en todo el mundo, y ya se ha mencionado que la principal causa de muerte en los pacientes que la padecen es la enfermedad cardiovascular.
El Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos identifica a la diabetes como un equivalente de riesgo a la cardiopatía coronaria sobre la base de tres líneas de evidencia: i) el riesgo absoluto de sufrir un primer acontecimiento coronario en los pacientes con DMT2 se aproxima al de sufrir acontecimientos recurrentes en pacientes no–diabéticos con cardiopatía coronaria; ii) los pacientes con DMT2 tienen mayor mortalidad cuando sufren un infarto de miocardio; iii) la supervivencia de los pacientes con DMT2 con cardiopatía coronaria es muy inferior a la de pacientes con cardiopatía coronaria sin diabetes.
Un metaanálisis publicado en 2009 generó mucha confusión, ya que no encontró que los pacientes diabéticos hayan tenido un riesgo cardiovascular incrementado; no obstante, cualquiera que vea pacientes diabéticos sabe de la morbimortalidad cardiovascular que los afecta.
Un metaanálisis de 13 ensayos clínicos (n es igual a 34.533) en DMT2 encontró que el control glucémico intensivo no afectó significativamente la mortalidad global ni por causa cardiovascular; pero sí se asoció con una reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio no–fatal.
El ensayo ACCORD sigue siendo motivo de análisis y polémicas. En este trabajo el control glucémico intensivo fue beneficioso en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa y también en sujetos con un nivel de la HbA1C basal menor o igual que 8%3.
En realidad, los pacientes de la rama de tratamiento intensivo en los cuales no fue posible disminuir la HbA1C a menos del 8% con el tratamiento fueron responsables del aumento de la mortalidad en este estudio.
En pacientes diabéticos, por cada 4 mm Hg de reducción de la presión arterial sistólica (PAS) hubo una reducción de 12.5 acontecimientos cardiovasculares por 1000 paciente-años; mientras que por cada micromol que disminuye el colesterol LDL se previnieron 8.2 acontecimientos cada 1000 paciente-años; y por cada 0.9% de disminución de la HbA1C se evitaron 2.9 acontecimientos cada 1000 paciente-años.
Esta evidencia puso de manifiesto que, como es bien conocido, el tratamiento del paciente diabético debe ser multifactorial.
Por este motivo, las guías europeas recomiendan que para la prevención cardiovascular el nivel de presión arterial en pacientes diabéticos debe ser menor que 140/80, con un nivel de recomendación A y grado fuerte (strong).
Los ensayos en los cuales el control intensivo de la glucemia no logró reducir el riesgo cardiovascular (ACCORD, ADVANCE, VADT) fueron todos en pacientes diabéticos de larga data, en contraste con el estudio UKPDS, que incluyó diabéticos recién diagnosticados.
El mensaje es que el diagnóstico precoz y la terapia para control glucémico intensivo desde el comienzo son la clave para la reducción del riesgo a largo plazo en el paciente diabético.
Es preciso encontrar la forma de lograr el diagnóstico precoz, ya que en Estados Unidos se estima que, en promedio, el diagnóstico de la DMT2 demora entre 7 y 14 años.
En el ensayo STENO-2 (y en el UKPDS), pasaron entre 8 y 9 años hasta que las curvas de mortalidad comenzaron a divergir (4).
Los estudios de desenlaces cardiovasculares que están siendo llevados a cabo en pacientes diabéticos tienen una duración relativamente breve, lo que podría no ser suficiente para demostrar beneficios.
Más aún, algunas de las medicaciones comúnmente prescritas para la DMT2 pueden tener efectos cardiovasculares adversos.
Los datos sugieren aumento del riesgo con sulfonilureas (que probablemente hoy no serían aprobadas si fuera el caso) y tiazolidinedionas. Rosiglitazona fue removida del mercado europeo; y su uso fue muy restringido en Estados Unidos después de que los datos sugirieran aumento del riesgo de infarto de miocardio y muerte.
En pacientes con DMT2 con riesgo cardiovascular elevado pioglitazona no disminuyó significativamente el desenlace cardiovascular compuesto primario, aunque sí redujo significativamente el desenlace cardiovascular secundario.
En un estudio danés, que incluyó 107.806 pacientes, la monoterapia con algunas sulfonilureas comúnmente usadas (a excepción de gliclazida) pareció asociarse con aumento de la mortalidad y del riesgo cardiovascular del orden del 20%-50%, en comparación contra metformina, tanto en pacientes diabéticos con o sin infarto de miocardio previo (5).
En el ensayo ACCORD los pacientes que sufrieron, al menos, un episodio de hipoglucemia severa tuvieron aumento de la mortalidad de la misma magnitud, independientemente de que el tratamiento fuese intensivo o estándar (6).
La hipoglucemia se relacionó con arritmias, tales como: extrasístoles auriculares y ventriculares, bradicardia sinusal y anormalidades de la onda P; que, a su vez estuvieron asociadas con el síndrome de “muerte en la cama” que pueden experimentar los pacientes diabéticos.
La hipoglucemia es importante porque los pacientes le temen; pero, además, porque pone en riesgo el cumplimiento del tratamiento y constituye un factor de riesgo de muerte, accidentes y aumento de costos, entre otras consecuencias.
En ACCORD el riesgo de hipoglucemia fue máximo con las sulfonilureas (18 a 31 episodios por año), y algo menor con las glinidas. Las tiazolidinedionas sólo se asociaron con hipoglucemia en la terapia combinada, pero el riesgo de hipoglucemia con los inhibidores de la DPP-4 fue similar al del placebo.
No debe olvidarse que la evidencia es sólida a favor de que el adecuado control glucémico previene las complicaciones microvasculares que provocan una gran morbilidad y aumento de costos.
Conclusiones
• Continúa la búsqueda de terapias hipoglucemiantes efectivas con las siguientes características:
–escaso o nulo riesgo de hipoglucemia;
–ausencia de aumento del peso o, mejor aún, reducción del peso;
–sin otros efectos indeseables.
• Actualmente hay medicaciones más seguras gracias a los requerimientos de las autoridades reguladoras.
• Se encuentran en desarrollo ensayos de seguridad a largo plazo, pero la duración de los estudios podría ser el factor más importante.
Referencias
1 Scirica BM, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine 130902030035004 (2013). doi:10.1056/NEJMoa1307684
2 Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 358, 2545–59 (2008).
3 Giorgino F, Leonardini A & Laviola L. Cardiovascular disease and glycemic control in type 2 diabetes: now that the dust is settling from large clinical trials. Annals of the New York Academy of Sciences 1281, 36–50 (2013).
4 Laviola L, et al. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology 153, 5770–81 (2012).
5 Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD & Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 16, 434–44 (1993).
6 Davis TME, Coleman RL & Holman RR. Prognostic significance of silent myocardial infarction in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 79. Circulation 127, 980–7 (2013).
