Congreso ESC – Evaluación de los resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con saxagliptina
En el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología en la ciudad de Amsterdam, Países Bajos, se presentaron los resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus 2, tratados con saxagliptina.
Muchos estudios en pacientes con diabetes mellitus han demostrado que un mayor control de la glucosa reduce las complicaciones micro vasculares (1). Sin embargo, permanece la duda en cuanto a si alguna estrategia hipoglucemiante en particular es segura desde el punto de vista cardiovascular (2-4) o si realmente puede disminuir las complicaciones macro vasculares como por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. (5-9)
Saxagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (10) que en varios estudios de fase 2-3 ha mostrado mejorar el control glucémico comparado con placebo y en un análisis combinado cuando se la comparó con el grupo control, estuvo asociada con una menor tasa de eventos adversos cardíacos mayores. Sin embargo, hubo solamente 41 eventos totales en este análisis.
El objetivo primario del estudio SAVOR-TIMI 53 fue determinar si al agregar saxagliptina al tratamiento de base, ésta sería no inferior a placebo para el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular isquémico no fatal, con un límite superior del IC 95% para el HR menor que 1.3 de acuerdo a lo establecido por la FDA. Y si se confirma la no inferioridad, entonces determinar si saxagliptina sería superior a placebo para ese mismo criterio primario de valoración.
Un total de 16.492 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 documentada, nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) de 6.5% a 12.0% y ya sea enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo para enfermedad vascular se aleatorizaron en forma doble ciego y en proporción 1:1 para recibir placebo o saxagliptina 5 mg/día o 2.5 mg/día en caso de eGFR menor o igual que 50 ml/min. La estratificación se realizó en base al estado de la enfermedad cardiovascular calificante (enfermedad cardiovascular establecida vs. solamente múltiples factores de riesgo) y función renal (función normal o deterioro renal leve vs. deterioro renal moderado vs. deterioro renal severo).El seguimiento se realizó cada 6 meses hasta la visita final.
El estudio estuvo regido por eventos hasta un número de 1040 eventos. Esto dio como resultado una mediana de la duración de 2.1 años. Las pérdidas de seguimiento fueron de solamente el 0.2% y la tasa de retiro de consentimiento del 2.4%. La droga del estudio se discontinuó prematuramente con menor frecuencia entre los pacientes asignados a saitagliptina (18.4%) que a placebo (20.8%).
El criterio primario de valoración fue muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico. Y los criterios secundarios de valoración más importantes fueron los mismos criterios primarios de valoración más hospitalización por insuficiencia cardíaca, angina inestable o revascularización coronaria.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: todos los pacientes debían tener diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 y además: mayor o igual que 40 años de edad y HbA1c documentada mayor o igual que 6.5% en los 6 meses previos y riesgo alto de un evento cardiovascular con enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo, o sea, mayor o igual que 55 años de edad en el caso de pacientes masculinos o mayor o igual que 60 en el caso de femeninos más dislipidemia, hipertensión y/o ser fumador actual.
Los pacientes no eran elegibles si estaban recibiendo o habían recibido dentro de los 6 meses previos un tratamiento a base de incretinas o si tenían una enfermedad renal en estadio terminal y estaban bajo tratamiento con diálisis, se habían sometido a un trasplante renal o tenían un nivel de creatinina sérica mayor a 6.0 mg por decilitro (530 mol por litro). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.
Para cumplir con los criterios para enfermedad cardiovascular establecida, los pacientes debían tener al menos 40 años de edad y antecedente de un evento clínico asociado con ateroesclerosis que involucre al sistema coronario, cerebrovascular o vascular periférico.
Las características estuvieron bien equiparadas en ambas ramas de tratamiento, como es de esperar en estudios clínicos aleatorizados grandes. La edad promedio fue de 65 años y alrededor de un tercio de la población eran pacientes femeninos. Alrededor del 80% de los pacientes se enrolaron en el estudio con enfermedad cardiovascular establecida y aproximadamente un 20% se enroló con múltiples factores de riesgo. La prevalencia de dislipidemia e hipertensión fue alta; datos esperables en esta población. El 38% tenía infarto de miocardio previo y el 13% tenía insuficiencia cardíaca previa.
El uso de medicación cardiovascular basada en la evidencia fue alto en el basal y aumentó en el transcurso del estudio. Lo mismo ocurrió con el uso de medicación para la diabetes.
Con respecto a los criterios glucémicos de valoración, la media de la HbA1c fue significativamente inferior con saxagliptina a 1 año, a 2 años y al final del tratamiento, en algunos casos 3 años y en otros 4 años. Asimismo, el logro de HbA1c menor que 7.0% fue significativamente más frecuente con saxagliptina a 1 año, 2 años y al final del tratamiento.
Estos cambios ocurrieron en el marco de una reducción del 23% en la intensificación de la medicación antihiperglucemiante con saxagliptina comparado con el control ( p menor que 0.001) y una disminución del 30% en el inicio de tratamiento con insulina por más de 3 meses con saxagliptina comparado con el control (p menor que 0.001).
La tasa de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico fue del 7.3% para saxagliptina y 7.2% con placebo, lo que da un hazard ratio de 1.00. El intervalo de confianza del 95% fue 1.12 con un valor p para la no inferioridad menor a 0.001 por lo que se cumple la no inferioridad. El valor p para la superioridad fue de 0.99.
En cuanto al criterio secundario de valoración de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca, o revascularización. Esta tasa fue del 12.8% para saxagliptina y 12.4 % para placebo, un hazard ratio de 1.02, un valor p para la no inferioridad menor a 0.001 y un valor p para superioridad de 0.66.
Cuando se analizaron los criterios individuales de valoración, no hubo diferencias significativas en muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, hospitalización por revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable.
Hubo una mayor tasa estadísticamente significativa de hospitalización por insuficiencia cardíaca. En la rama placebo fue de 2.8 versus la rama saxagliptina de 3.5, lo que da como resultado un hazard ratio de 1.27 con un valor p de 0.007.Con respecto a la mortalidad por toda causa, no hubo diferencia significativa.
En diversos análisis de subgrupo, el hazard ratio fue similar independientemente de mayor o menor edad, género femenino o masculino, independientemente si los pacientes se enrolaron con enfermedad cardiovascular establecida o con múltiples factores de riesgo y en los diferentes estratos de la función renal.
Asimismo, el hazard ratio fue cercano a 1 independientemente de la duración de la diabetes, nivel de HbA1c basal, o medicación basal usada para la diabetes.
El empeoramiento de la micro albuminuria fue significativamente menos frecuente con saxagliptina en comparación con placebo y la mejoría en la categoría de micro albuminuria fue significativamente mayor con saxagliptina versus placebo, aunque no queda claro si el grado del cambio observado en este estudio estaría asociado con una posterior disminución en las complicaciones cardiovasculares o renales.
Con respecto a la hipoglucemia, la tasa global fue mayor que la informada en otros estudios debido a que este estudio empleó otra definición (más sensible), por lo que en la rama placebo los valores son casi 10 veces más altos. En este contexto, hubo una tasa significativamente más alta de hipoglucemia con saxagliptina (15.3%) versus placebo (13.4%), esto también se mantuvo cuando los eventos se categorizaron en eventos menores (14.2% vs 12.5%, respectivamente) o mayores (2.1% vs 1.7%, respectivamente) de hipoglucemia. Sin embargo, en lo que respecta a hipoglucemia que requirió hospitalización, la tasa fue similarmente baja en cada rama del estudio (0.6% vs. 0.5%, respectivamente).
En cuanto a los criterios de valoración de interés especial, infección severa, infección oportunista, anormalidades hepáticas, fracturas óseas y cáncer ocurrieron en tasas similares, sin diferencias significativas entre las dos ramas de tratamiento.
Los eventos pancreáticos son en la actualidad una fuente de controversia en el campo del tratamiento con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 en pacientes diabéticos. En este estudio se adjudicó en forma prospectiva la tasa de pancreatitis para sentar precedente para futuros estudios de diabetes y no se observaron diferencias significativas en la tasa de pancreatitis total entre las dos ramas, con 21 eventos en la rama placebo y 24 eventos en la rama saxagliptina.
El cáncer pancreático también ha sido una fuente de controversia en este campo y en este estudio se observaron 12 eventos en la rama placebo y 5 eventos en la rama saxagliptina.
En el análisis preliminar se investigó la relación entre la hospitalización por insuficiencia cardíaca y los cuartiles de BNP basal. En general en el estudio, como se mencionó previamente, hubo un exceso significativo en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca con un hazard ratio de 1.27 y un exceso absoluto del riesgo de 0.7% en la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Cuando se analizó la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, antes mayores cuartiles de BNP, como es de esperar, la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca se eleva. Lo interesante es que el exceso absoluto del riesgo de insuficiencia cardíaca para saxagliptina versus placebo estuvo ampliamente confinado a los pacientes en el cuartil más alto de BNP basal, e incluso en este cuartil, no hay un exceso significativo en el criterio primario de valoración, el criterio secundario de valoración, o la mortalidad por toda causa.
Consideraciones finales
Es importante destacar que hubo pocas diferencias en el control glucémico ya que se debió permitir tratamiento complementario y este fue significativamente mayor en la rama placebo. Por supuesto no hubiera sido ético no tratar una HbA1c elevada de un paciente en la rama placebo.
La mediana del seguimiento fue 2.1 años por lo que no se pueden hacer afirmaciones sobre el potencial para un beneficio cardiovascular con un tratamiento más prolongado.
El estudio no fue diseñado para evaluar el impacto del tratamiento sobre los eventos micros vasculares ya que hay un gran cuerpo de evidencia de estudios previos que demostraron una fuerte relación entre la reducción de la HbA1c y la prevención de las complicaciones micro vascular como ceguera, amputación e insuficiencia renal.
Conclusiones
• Cuando se agregó saxagliptina al estándar de cuidado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, no redujo ni tampoco aumentó el riesgo del criterio primario de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico. Esto cumplió con los criterios de la FDA que demuestran la no inferioridad.
• Saxagliptina mejoró el control glucémico, disminuyó la necesidad de insulina y de otros medicamentos para la diabetes, aumentó los eventos hipo glucémicos pero no la hospitalización por hipoglucemia, evitó la progresión de la micro albuminuria y no aumentó el riesgo de pancreatitis o cáncer pancreático.
• Con respecto a la insuficiencia cardíaca, la mayor incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue inesperada, y debe ser considerada dentro del contexto de pruebas múltiples que podrían haber dado lugar a resultados positivos falsos y por lo tanto amerita una mayor evaluación dado los antecedentes de otros agentes diabéticos y la insuficiencia cardíaca. Se están realizando análisis adicionales y los datos preliminares sugieren que el riesgo absoluto es mayor en quienes tienen un riesgo clínico basal elevado, los pacientes con insuficiencia cardíaca y/o niveles elevados de BNP. Incluso en estos subgrupos de pacientes con riesgo alto, no hubo signos de exceso en el criterio primario de valoración, criterio secundario de valoración o mortalidad por toda causa.
Implicancias
Una de la implicancias de este estudio clínico aleatorizado grande es que SAVOR-TIMI 53 destaca la importancia de realizar estudios grandes con criterios clínicos cardiovasculares de valoración para los fármacos para diabetes, con la duración adecuada y la potencia necesaria no solamente para evaluar la potencial eficacia sino también potenciales señales de seguridad que van más allá de los criterios cardiovasculares de valoración, sino que también evalúen otras cuestiones como cáncer, pancreatitis y efectos adversos observados con otros antidiabéticos como por ejemplo las fracturas.
Se necesita mayor investigación para analizar la relación entre la HbA1c y las valoraciones cardiovasculares ya que pocos agentes antihiperglucémicos se han evaluado tan profundamente como saxagliptina en este estudio. Estos hallazgos señalan una tendencia, aunque no comprobada, a un beneficio con respecto a la enfermedad micro vascular sin resultados macro vasculares adversos.
Referencias
1. ADA 2013. Diabetes Care 2013; 36: Suppl 1:S11-S66.
2. UKPDS Group. Lancet 1998; 352:837-53. [Erratum, Lancet 1999; 354:602.]
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6. Bhatt DL, et al. Am Heart J 2007; 154:137-43. [Erratum, Am Heart J 2007; 154:402.]
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