En el Congreso, organizado por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), realizado en la ciudad de Londres, un lugar destacado tuvo la ponencia Evidencia y evolución en la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
La definición de “objetivo” según la FDA (Food and Drug Administration) se presenta a continuación (1):
– Es una característica o variable que refleja cómo se siente, funciona o sobrevive el paciente.
– Un objetivo subrogado es una medida fisiológica o biológica que sirve de marcador de gravedad de la enfermedad y que puede ser empleado para reemplazar los objetivos más sólidos (mortalidad, hospitalizaciones).
– Hay que establecer la relación entre los marcadores de enfermedad y los resultados para implementarlos en los ensayos clínicos.
En la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) los objetivos ideales deben reunir una serie de características (2):
– Ser específicos de corazón o pulmón.
– Estar alterados en la HAP.
– La recogida de la información debe ser simple y los marcadores deben ser fácilmente medibles.
– Los valores deben ser reproducibles y debe conocerse la variación en los sujetos normales para poder compararla con los pacientes con HAP.
– Los valores deben seguir el curso de la enfermedad.
– Los valores alterados deben ser indicativos de una supervivencia deficiente.
A lo largo de los años, en los ensayos clínicos se han incluido objetivos clínicos relevantes con el fin de medir la eficacia de las terapias farmacológicas y no farmacológicas. Entre ellos destacan los marcadores hemodinámicos, la capacidad para el ejercicio, los síntomas, la calidad de vida y los marcadores de la función ventricular izquierda. Actualmente, cada uno de estos objetivos podría no ser suficiente para demostrar de manera individual la sostenibilidad a largo plazo en el manejo de los pacientes con HAP. Es por este motivo que hoy en día se emplean objetivos compuestos.
Las guías actuales para el tratamiento de la HAP están basadas en la evidencia obtenida a partir de un total de 29 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) en los que se incluyeron a más de 6000 pacientes. Se consideró en su momento que la corta duración de los ECAs (media de 14,3 semanas) y el test de la marcha de 6 minutos (TM6M) como objetivo primario eran posibles limitaciones de estos ensayos en HAP.
Por esta razón, en los años recientes, momento en el que comenzaron a diseñarse los ECAs a largo plazo en HAP, se ha sustituido el objetivo primario del TM6M por un objetivo compuesto dirigido por eventos (empeoramiento clínico, tiempo hasta el fracaso clínico, morbilidad/mortalidad, etc.) (3). De esta manera, desde el año 2012 hasta la fecha se han llevado a cabo 4 ECAs dirigidos por eventos (SERAPHIN (4), COMPASS 2 (5), GRIPHON [no publicado] y AMBITION (6).
El diseño de estos estudios ha seguido claramente las sugerencias de la FDA de categorización de medidas de los objetivos de los ECAs de acuerdo con el nivel de evidencia relacionada con la eficacia. Se establecen así 4 niveles ascendentes de evidencia (7,8):
• Nivel 1: medida de eficacia clínica verdadera. Por ejemplo: muerte, ictus, disnea, dolor torácico, síncope.
• Nivel 2: subrogado validado para un escenario específico de enfermedad y clase de intervención. Por ejemplo: presión arterial sistólica y diastólica (en el caso de los fármacos antihipertensivos).
• Nivel 3: subrogado no validado aunque con probabilidad razonable de que prediga beneficio clínico. Por ejemplo: efecto amplio y duradero sobre la carga viral en pacientes con VIH.
• Nivel 4: correlato correspondiente a una medida de actividad biológica pero que no se ha establecido en un nivel superior. Por ejemplo: niveles de PSA o biopsia de próstata para predecir muerte por cáncer.
Las comunidades médicas pertenecientes al Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) y al Dana Point han tratado de establecer recomendaciones para lograr la armonización del objetivo compuesto de tiempo hasta el empeoramiento clínico – morbilidad/mortalidad, mediante el empleo de variables como muerte por todas las causas, hospitalización no electiva por empeoramiento de la HAP, trasplante pulmonar, hospitalización por empeoramiento de la HAP, inicio de administración de prostanoide parenteral, progresión de la enfermedad (disminución en el TM6M + clase funcional NYHA), empeoramiento de la función (ejercicios, clase funcional NYHA) y empeoramiento de los síntomas de la HAP (9,10).
Siguiendo estas recomendaciones, los investigadores del estudio SERAPHIN (4) establecieron un ensayo dirigido por eventos con un objetivo compuesto de morbilidad y mortalidad. De manera similar, en el estudio AMBITION (6), considerado como el primer ensayo estratégico en HAP, se evaluaron 4 componentes principales: muerte por todas las causas, hospitalización por empeoramiento de la HAP, progresión de la enfermedad o respuesta clínica a largo plazo no satisfactoria.
Para finalizar, destacar los éxitos del pasado que han llevado a los retos actuales en los ensayos clínicos (11,12):
• Concepto de objetivo compuesto:
– Conjunto de eventos muy relacionados tanto con la progresión de la enfermedad (por ejemplo, hospitalizaciones) como con la mortalidad.
– El efecto sobre cada uno de los componentes debe ser similar (incluso la distribución entre cada componente).
– Los pacientes deberán conceder similar importancia a cada componente.
– La duración del estudio no está definida a priori.
• Mejoras en el cuidado médico:
– Conlleva a una disminución en la frecuencia de algunos eventos.
– Crea un desequilibrio en el tipo de eventos que ocurren en los ensayos clínicos.
• Efecto de los cambios y/o una baja tasa de eventos en los ECAs:
– Requiere de un mayor tamaño de muestra.
– El seguimiento a largo plazo posee un riesgo elevado de abandonos e incremento en los costes.
CONCLUSIONES
El éxito en HAP es diferente según se trate de un ECA o de la práctica clínica diaria:
• Ensayos clínicos:
– Conjunto limitado de variables.
– A la espera de que ocurra un número de eventos.
– Orientados al fármaco o estrategia.
– No están dirigidos a la mejoría.
• Práctica clínica diaria:
– Variables directamente medibles.
– Se busca la prevención.
– Orientada por el paciente.
– Está enfocada hacia la mejoría.
• Los ensayos clínicos proporcionan evidencia apoyando la intervención específica en la práctica clínica.
• Esto no quiere decir que los resultados previos de los ensayos a corto plazo sean irrelevantes.
• Los ensayos dirigidos por eventos proporcionan evidencia robusta de la eficacia, pero pueden dificultar el progreso en la curación de la HAP.
REFERENCIAS
1. Definición según la FDA de objetivos en los ensayos clínicos.
2. Peacock AJ, Naeije R, Galiè N, Rubin L. End-points and clinical trial design in pulmonary arterial hypertension: have we made progress? Eur Respir J. 2009 Jul; 34(1):231-42.
3. Galiè N, Palazzini M, Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses. Eur Heart J. 2010 Sep; 31(17):2080-6.
4. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013 Aug 29; 369(9):809-18.
5. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, Lemarié JC, Naeije R, Packer M, et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2015 Aug; 46(2):405-13.
6. Galiè N, Barberà JA, Frost AE, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015 Aug 27; 373(9):834-44.
7. Fleming TR. Surrogate endpoints and FDA’s accelerated approval process. Health Aff (Millwood). 2005 Jan-Feb; 24(1):67-78.
8. Fleming TR, Powers JH. Biomarkers and surrogate endpoints in clinical trials. Stat Med. 2012 Nov 10;31(25):2973-84.
9. McLaughlin VV, Badesch DB, Delcroix M, Fleming TR, Gaine SP, Galiè N, et al. End points and clinical trial design in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009 Jun 30; 54(1 Suppl):S97-107.
10. Gomberg-Maitland M, Bull TM, Saggar R, Barst RJ, Elgazayerly A, Fleming TR, et al. New trial designs and potential therapies for pulmonary artery hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24; 62(25 Suppl):D82-91.
11. Ferreira-González I, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2007 Apr 14; 334(7597):786.
12. Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I, Busse JW, Pacheco-Huergo V, Bryant D, et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ. 2005 Mar 12; 330(7491):594-6.
