Congreso ESC – Nuevos conocimientos sobre los efectos pleotrópicos de las HPBM
La European Society of Cardiology realizó en agosto del año pasado su Congreso Anual. En ESC 2012, se realizó una exposición que dio a conocer los últimos conocimientos en el marco de los efectos pleotrópicos de las heparinas de bajo peso molecular.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen un peso molecular medio de 4400 Da (rango entre 3600 y 4800 Da); con, aproximadamente, el 14% de cadenas.
Cada HBPM tiene sus propias características, y esto se refleja en su eficacia y en la seguridad.
La heparina no–fraccionada (HNF) es una mezcla heterogénea de glucosaminoglicanos (GAG) con diferentes pesos moleculares (1).
Las HBPM derivan de la depolimerización de la HNF, lo que resulta en menores cadenas de peso molecular (2). En ambos casos es imposible determinar todas las cadenas que forman las heparinas.
En el caso de la enoxaparina, el 30% de las cadenas no está identificado. Aproximadamente el 30% de las cadenas de pentasacáridos de la enoxaparina tiene efecto anticoagulante, el otro 70%, sin efecto anticoagulante, posee efectos que se denominan pleotrópicos.
Estas cadenas no–anticoagulantes se asocian con la inhibición de la selectina P, la disminución de TGF y VEGF y con los efectos antiinflamatorios y antiplaquetarios.
Estos efectos se asocian con disminución de la trombosis venosa y arterial; disminución de angiogénesis, inflamación, etc. Además, y dependiendo de la longitud de los GAG, pueden interactuar con otros componentes, intercambiar los GAG con el endotelio y unirse a receptoresde moléculas y de células.
En modelos animales (ratones inyectados con células de melanoma) se ha observado que la adicción a cultivo de células metastasicas de cadenas de HBPM no – anticoagulantes desulfatadas inhiben las células metastásicas. (3) Estos efectos no se observan en todas las HBPM.
Las diferentes características de los GAG entre heparinas de una y otra marca se deben a que los mètodosde depolimerización por el cual se obtienen las HBPM son distintos.
Si el método de depolimerización es diferente las cadenas de los GAG serán distintas y, por lo tanto, también lo serán la eficacia y la seguridad de las HBPM obtenidas (4,6)
Incluso utilizando el mismo método de depolimerización se obtendrán diferentes HBPM. La depolimerización de la heparina regular (HNF) por el método de clivaje con ácido nítrico produce dalteparina, nadroparina y reviparina (1,7).
El clivaje por beta eliminación por tratamiento alcalino produce enoxaparina, bemoparin y semuloparin.
Estas HBPM obtenidas por el mismo método difieren en su peso molecular y, por lo tanto, en su actividad anti- Xa y IIa (7).
La diferencia entre heparinas obtenidas por el mismo método de depolimerización se debe a que la depolimerización: i) puede preservar la secuencia de pentasacáridos; ii) o ser parcialmente selectiva.
En el primer caso podría decirse que se trata de un proceso selectivo que preserva la secuencia de polisacáridos; y que la otra forma selecciona al azar dicha la secuencia (4,5).
Las heparinas tienen cadenas de glicanos que incluyen secuencias de pentasacáridos (PS) que tienen propiedades indirectas anticoagulantes mediante su actividad de cofactor antitrombínico.
Las cadenas con PS tienen, al menos, un factor anti–Xa.
Si estas cadenas son lo suficientemente largas pueden adicionalmente tener actividad anti–IIa. Para inactivar el factor IIa son requeridos, al menos, 18 unidades de sacáridos.
El perfil de eliminación basado en radioactividad (farmacocinética) es marcadamente diferente de su farmacodinamia o actividad anti–Xa.
Después de una dosis IV de enoxaparina marcada con el emisor gamma 99 mTc el 40% de la radioactividad se recupera en orina en 24 horas y, además, entre el 8% y el 20% de la actividad anti–Xa8 también se recupera en orina en 24 horas.
La diferencia se debe a la interacción de la HBPM con el glicocálix.
El glicocálix endotelial es una mezcla de glucoproteínas, GAG, proteoglicanos, y proteínas plasmáticas cargadas negativamente.
Las HBPM interactúan con el glicocálix. Sus mayores componentes son: ácido hialurónico y heparan sulfato proteoglicanos.
Bajo condiciones fisiológicas el glicocálix constituye una barrera protectora, interviene en los procesos de coagulación e inflamación, traduce el estrés de rozamiento, interviene en la síntesis de ON, disminuye los superóxidos, la barrera es permeable a ciertos componentes, inhibe la adhesión plaquetaria y los factores de coagulación, previene la adhesión de leucocitos e interviene en la regulación del flujo sanguíneo (9).
El glicocálix se daña en ciertas patologías, tales como: síndrome coronario agudo, sepsis, politraumatismos, quemaduras extensas, obesidad, embarazo, diabetes, cáncer; y también con la edad.
En esos estados, la actividad anti–Xa es inferior a la observada en glicocálix sano.
En estas circunstancias se reduce la síntesis de ON, aumentan los radicales libres, penetran macromoléculas, hay adhesión plaquetaria y generación de trombina, adhesión leucocitaria, diapédesis y alteración de la vasodilatación, todos son efectos observados en la enfermedad aterosclerótica.
En un glicocálix dañado numerosos datos muestran que la actividad anti–Xa de las HBPM no estuvo directamente asociada ni predijo su eficacia ni su seguridad.
En el contexto de la cirugía ortopédica, en la que el glicocálix no estaba dañado, no se pudieron detectar diferencias en la eficacia entre dos distintas HBPM.
En el contexto del síndrome coronario agudo, donde el glicocálix estaba dañado, sí se han observado diferencias en la incidencia de eventos entre dos HBPM.
Esto explica los resultados obtenidos en los estudios TIMI 11B y ESSENCE (enoxaparina en pacientes con síndrome coronario agudo) en los cuales la administración de enoxaparina redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares mayores.
En estos últimos años han aparecido en el mercado las HBPM genéricas. Debido al proceso mediante el cual se obtienen estas heparinas existen regulaciones internacionales para determinar si las HBPM genéricas son similares en eficacia y seguridad a la HBPM original. Tanto la FDA como la EMEA tienen criterios para determinar la biosimilitud entre la original y las genéricas.
En las guías de tratamiento del síndrome coronario agudo la sociedad Europa de Cardiología (ESC) destaca que los efectos farmacodinámicos de una HBPM genérica están estrictamente relacionados con su eficacia. Las diferentes HBPM pueden actuar en forma similar en el trombo embolismo venoso y de distinta manera en el síndrome coronario agudo.
Por lo tanto, en el contexto de la trombosis venosa, aunque una HBPM sea no–inferior a otra no se pueden asegurar los mismos en casos de la trombosis arteria.
En ambos contextos es mandatorio evaluar el producto genérico contra el original.
En resumen, las HBPM no sólo son drogas con efectos anti–Xa y anti– IIa. La estructura de las cadenas de GAG tiene un rol determinante en la compleja farma -cocinética de las HBPM. La mayoría del material está compuesta con GAG sin actividad anticoagulante; la eficacia clínica global implica efectos adicionales a la anticoagulación que son dependientes de la estructura de las cadenas.
El efecto clínico esperado depende de las propiedades de las diferentes heparinas que son específicas para cada contexto clínico: cirugía ortopédica, prevención de eventos coronarios en el síndrome coronario agudo, prevención del TEV, en cáncer, o en pacientes añosos.
Referencias:
1 European Pharmacopoeia 7th edition. 2011; 1920-1921.
2 Hirsh, et al. CHEST 2004; 126: 188S-203S.
3 Rao NV, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010; 299: C97.
4 Weitz JI, et al. N Engl J Med 1997; 337: 688-698.
5 Linhardt RJ, et al. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (suppl 3): 5-16.
6 Viskov C, et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 1143-1151.
7 Fareed J, et al. Semin Thromb Hemost 2004; Suppl 1: 89-104.
8 Laforest MD, et al. Br J Haematol 1991; 77: 201-208.
9 Niewdorp M, et al. Curr Opin Lipidol 2005; 16: 507-511.
