Congreso ESC – ¿Qué pueden hacer los cardiólogos y los diabetólogos para reducir el riesgo cardiovascular de los pacientes con DMT2?
En la ciudad de Amsterdam, Holanda se realizó el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiologia (ESC) – Definiendo la enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus 2
La intervención sobre los factores tradicionales de riesgo funciona muy bien en la población diabética. Por cada 4 mm Hg de reducción de la presión arterial sistólica se previenen 12.5 acontecimientos cardiovasculares por 1000 paciente-años, y por cada micromol/l de reducción del colesterol LDL se previenen 8.2 acontecimientos; en cambio, cada 0.9% de disminución de la HbA1C se asocia con una prevención de sólo 2.9 acontecimientos por 1000 paciente-años (1).
Esto indica que los cardiólogos deben enfocarse en los factores convencionales de riesgo más que en la HbA1C.
Con respecto a la presión arterial, en un metaanálisis en la población diabética se encontró que el riesgo de accidente cerebrovascular fue reducido significativamente por los inhibidores de la ECA (IECA) y los antagonistas de Ca, pero no por los bloqueadores del receptor de la angiotensina (BRAT).
El riesgo de enfermedad coronaria disminuyó significativamente con los antagonistas de Ca, pero no con los IECA, y con una tendencia no–significativa en el caso de los BRAT.
El riesgo de insuficiencia cardíaca aumentó con los antagonistas de Ca por razones desconocidas; mientras que los IECA mostraron una tendencia no–significativa hacia la reducción, y una disminución significativa con los BRAT.
El riesgo de acontecimientos cardiovasculares mayores disminuyó significativamente con los IECA y los BRAT, pero no significativamente con los antagonistas de Ca.
En el mismo metaanálisis en la población diabética la mortalidad cardiovascular se redujo significativamente con los IECA, y no significativamente con los antagonistas de Ca, y no disminuyó en absoluto con los antagonistas de la angiotensina.
La mortalidad global fue signficamente reducida significativamente por los IECA, y con una tendencia no–significativa con los otros dos agentes. Esto mostró la importancia de optimizar el tratamiento de la hipertensión en la población diabética.
Con respecto a los lípidos, un metaanálisis de 12 estudios aleatorizados controlados contra placebo encontró una reducción comparable de los acontecimientos cardiovasculares mayores en sujetos diabéticos y no–diabéticos —tanto en prevención primaria como en la secundaria— con el uso de estatinas (2)
La disminución del riesgo sólo fue ligeramente menor en los diabéticos. Es decir, las estatinas funcionaron muy bien en la población diabética.
Por el contrario, un metaanálisis de 13 ensayos clínicos aleatorizados controlados (N es igual a 34.533) no encontró reducción significativa de la mortalidad global ni cardiovascular con el control intensivo de la glucemia, aunque sí hubo una disminución significativa del riesgo de infarto de miocardio no–fatal (3). No hubo una explicación para este efecto diferencial.
En el estudio Look AHEAD se evaluó una intervención intensiva sobre el estilo de vida en pacientes diabéticos con sobrepeso u obesidad; si bien la diferencia de peso a poco de iniciado el ensayo fue de 9 kg, en promedio a favor de la intervención, al final de los 10 años de seguimiento fue de cerca de 4 kg, y no hubo diferencias en el riesgo de acontecimientos cardiovasculares mayores (12). Por este motivo las guías de Estados Unidos recomiendan la estabilización del peso y no su reducción.
Las guías europeas que acaban de ser presentadas recomiendan los siguientes objetivos terapéuticos en pacientes con DMT2:
• Presión arterial: menor que 140/85 mm Hg: – sistólica menor que 130 mm Hg en caso de nefropatía.
• Control glucémico: generalmente HbA1C menor que 7.0%; y menor que 6.5%–6.9% en casos individuales.
• Colesterol LDL: en pacientes de muy alto riesgo (especialmente con evidencia anatómica de aterosclerosis) menor que 70 mg/dl, o una reducción de, al menos, el 50%; y en pacientes de alto riesgo menor que 100 mg/dl.
• Inhibición plaquetaria: en pacientes con enfermedad cardiovascular, 75 a 160 mg/día de aspirina; los diabéticos sin evidencia de enfermedad cardiovascular probablemente no se beneficien con aspirina.
• Tabaquismo: interrumpirlo.
• Actividad física: moderada a vigorosa al menos 150 minutos/semana.
• Peso: estabilización en los diabéticos; y reducción en los sujetos con intolerancia a la glucosa para prevenir el desarrollo de DMT2.
• Dieta:
– grasas totales menor que 35%;
– grasas saturadas menor que 10%;
– ácidos grasos mono insaturados mayor que 10%;
– fibras mayor que 40 g/día.
¿Qué pueden hacer los diabetólogos para reducir el riesgo cardiovascular?
La cuestión es sobre cuáles pacientes tratar y cómo hacerlo.
El estudio UKPDS enroló pacientes con DMT2 recién diagnosticada; mientras que los tres estudios más recientes que compararon el control intensivo de la glucemia vs. el control estándar (ACCORD, ADVANCE, VADT) incluyeron pacientes con una media de la duración de la enfermedad de 7 a 10 años, y una edad promedio de 58 a 65 años.
Al considerar estos datos no resulta sorprendente que estos tres estudios no hayan logrado una reducción de la enfermedad macrovascular.
El seguimiento a 10 años del estudio UKPDS original no mostró una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular.
No obstante, el seguimiento posterior a lo largo de otros 10 años mostró la clara disminución de la mortalidad cardiovascular. Esta evidencia indicó que el beneficio del mejor control glucémico inicial estuvo presente, aunque la diferencia en el nivel de la HbA1C había desaparecido a lo largo de los últimos 10 años de seguimiento.
Esta observación generó el concepto de memoria glucémica o efecto herencia del buen control glucémico.
En otros términos, si se controla estrictamente la glucemia de un paciente diabético tipo 2 recién diagnosticado durante un período prolongado (hasta 10 años) no sólo se logrará un potencial beneficio inicial de reducción de los acontecimientos cardiovasculares sino también una significativa reducción del 30% a lo largo de los 10 años posteriores.
Además, hay que tener en cuenta que conseguir un control glucémico estricto al comienzo de la DMT2 es relativamente fácil; pero es mucho más difícil hacerlo al cabo de 10 años de evolución de la enfermedad, cuando los pacientes ya se encuentran bajo triple, o incluso cuádruple terapia oral o inyectable.
Aunque los metaanálisis no han mostrado una reducción de la mortalidad global con el control glucémico intensivo en los ensayos recientes, todos esos trabajos han encontrado de manera consistente una reducción del infarto de miocardio no–fatal y de acontecimientos cardiovasculares; incluso en estudios con una población con 10 años de evolución de la enfermedad y seguimiento a corto plazo.
Esta sola observación implica que se debe ampliar el horizonte, ya que el desarrollo de un infarto de miocardio no–fatal aumenta inmediatamente el riesgo cardiovascular al doble, y hasta 4 veces.
Es útil considerar estos estudios teniendo en cuenta la tasa basal de acontecimientos cardiovasculares.
En UKPDS la tasa fue del 2% por año; aunque si además se considera que fue llevado a cabo en la era pre-estatinas la tasa hubiera sido aún menor si se hubiesen usado estatinas; y fue consistentemente inferior a la de los ensayos PROACTIVE, ADVANCE, STENO-2 y VADT; y ciertamente inferior a la correspondiente a los estudios SAVOR y EXAMINE.
Es clave prestar atención a la población en la cual se hayan obtenido determinados resultados teniendo cuidado de no extrapolarlos automáticamente a toda la población de pacientes con DMT2, que es lo que invariablemente hacen todos los metaanálisis.
Incluso en ensayos que encontraron aumento de la mortalidad, como ACCORD, el análisis de subgrupos permitió identificar una reducción del 30%–35% en el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular con el control glucémico intensivo en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa, y en aquellos con HbA1C basal menor o igual que 8%2 que sugieren una diabetes más precoz.
El ensayo STENO-2 evaluó la intervención multifactorial sobre la glucemia, la presión arterial, los lípidos, el tabaquismo, y el uso de aspirina vs. terapia estándar en pacientes diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular por la presencia de microalbuminuria persistente.
Al cabo de 7.8 años de seguimiento se observó una reducción del 30% en la mortalidad con la intervención multifactorial.
A lo largo del seguimiento, hasta los 13 años, las curvas de mortalidad continuaron divergiendo (5), a pesar de que los factores de riesgo se habían igualado entre ambos grupos a partir del octavo año.
Esto indica que el efecto herencia también se aplica a otros factores de riesgo distintos de la glucemia. Esta evidencia indica que para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos tipo 2 se los debe tratar intensivamente y en forma precoz.
La metformina ha quedado establecida como la terapia de primera línea para la diabetes tipo 2 sobre la base de los resultados de un subgrupo de 342 pacientes del estudio UKPDS en el cual se observó una reducción significativa de infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular con metformina(6,7), por primera vez con un hipoglucemiante oral.
La cuestión de la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas ha sido muy debatida. El punto clave es que no todas las sulfonilureas son iguales.
Las causas podrían deberse a la diferencia entre los distintos compuestos en su interacción con su receptor celular, pero también podría relacionarse con la inducción de hipoglucemia.
Independientemente de que las sulfonilureas maten o no, está claro que aumentan el riesgo de hipoglucemia mayor y menor.
Se ha encontrado que el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y de mortalidad global se asocia positivamente con los episodios de hipoglucemia leves o severos en pacientes que reciben sulfonilureas, aunque la relación no es necesariamente causa-efecto. Esta relación ha sido repetidamente demostrada, incluso en el estudio ADVANCE.
Recientemente ha generado inquietud la posible relación entre las terapias basadas en incretinas y el riesgo de pancreatitis originada en ensayos en animales y en algunos estudios en humanos con metodología bastante pobre.
Los metaanálisis no han encontrado un aumento de la tasa de pancreatitis por encima de la inherente a la DMT2 per se. Esta posibilidad ha sido descartada, tal como lo ha expresado recientemente la autoridad reguladora europea.
Referencias
1 Preiss D & Ray KK. Intensive glucose lowering treatment in type 2 diabetes. BMJ (Clinical Research ed.) 343, d4243 (2011).
2 Costa J, Borges M, David C & Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ (Clinical Research ed.) 332, 1115–24 (2006).
3 Boussageon R, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all-cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ (Clinical Research ed.) 343, d4169 (2011).
4 Wing RR, et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 369, 145–54 (2013).
5 Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H & Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 358, 580–91 (2008).
6 Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352, 854–65 (1998).
7 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews, DR & Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 359, 1577–89 (2008).
