En el Encuentro Anual de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología realizado en la ciudad de Munich, Alemania en 2014 se expuso sobre la Historia de 3 hormonas: hCG, Progesterona y AMH.
Durante los últimos 20 años, el papel de la progesterona en la fase folicular ha sido motivo de importantes debates en la literatura científica. Actualmente, el conocimiento que se tiene al respecto es bastante escaso. Se sabe que el aumento de la progesterona está relacionado con resultados clínicos deficientes; y que niveles altos de progesterona están asociados con el empleo de mayores dosis de FSH durante la estimulación ovárica.
Sin embargo, hay algunos conceptos que causan controversia, principalmente porque se desconoce si esta relación es causal, cuáles son los mecanismos involucrados y si la relación existente entre el aumento de progesterona y resultados más pobres se da en todos los tipos de pacientes.
Lo que sí está bien definido es que el incremento de los niveles de progesterona está asociado con menores tasas de embarazo. En este sentido, hay diversos estudios publicados. Uno de ellos corresponde a un estudio de cohortes no intervencionista, retrospectivo, observacional, de un único centro en el que se evaluó la relación entre los niveles séricos de progesterona el día de la administración de hCG y la tasa de embarazos en curso, en 4032 pacientes sometidas a ciclos de fecundación in vitro mediante inyección intra citoplasmática de espermatozoides, empleando análogos de GnRH para regular a la baja la glándula pituitaria (1).
En dicho estudio se evidenció que las tasas de embarazo fueron más altas entre las pacientes con niveles de progesterona menor o igual que 1,5 ng/ml que entre aquéllas con niveles mayor que 1,5 ng/ml (31,0% versus 19,1%; p es igual 0,00006) (1).
Estos resultados fueron confirmados en un metanálisis que incluía 63 estudios, en el que se analizaron un total de 55 199 ciclos de fecundación in vitro con embriones frescos. En él se demostró que, incluso con niveles umbrales de progesterona de 0,8 ng/ml, la probabilidad de embarazo estaba disminuida (2).
Sin embargo, en todos estos estudios se realizó una única determinación de los niveles de progesterona correspondiente al día de la estimulación con hCG, por lo que se desconoce si estos niveles reflejan los niveles de exposición total a la progesterona durante toda la fase folicular. Hasta el momento, se dispone de escasa información al respecto; sin embargo, los resultados de un estudio indican que la determinación de la exposición total a la progesterona durante la fase folicular es un parámetro más valioso para evaluar la capacidad de predecir un embarazo, en comparación a cuando se realiza una única determinación de progesterona el día de la estimulación con hCG (3).
Actualmente se conoce que el aumento de los niveles de progesterona está asociado con una mayor dosis de FSH durante la estimulación ovárica. En un estudio de Filicori y cols., publicado en el año 2002, se evidenció que la exposición total a la FSH durante la estimulación se correlacionaba clínica y positivamente con niveles séricos totales de progesterona a lo largo de la fase folicular (4). Estos resultados fueron consistentes con el análisis realizado por Bosch y cols. en el que se relacionó la dosis media diaria de FSH con los niveles de progesterona en el día de la estimulación con hCG y se detectó igualmente una significativa y positiva correlación entre ambos parámetros (1).
En el análisis de Fleming y cols., se observó que el momento en el que se incrementan los niveles de progesterona está asociado con el número de folículos, la dosis de FSH y los niveles de LH. Si la dosis de FSH y los niveles de LH son normales durante la estimulación ovárica, o incluso si los niveles de LH disminuyen pero se mantiene la dosis de FSH, los niveles de progesterona son normales al final de la estimulación. En cambio, si la dosis de FSH se incrementa y se mantienen normales los niveles de LH, se observa que los niveles de progesterona comienzan a aumentar en el último día de la estimulación. En otra situación, si el aumento de la dosis de FSH está acompañado de niveles disminuidos de LH, el incremento de los niveles de progesterona empieza más tempranamente y alcanza valores más elevados al terminar la estimulación ovárica. Finalmente, si esta última circunstancia está acompañada de una respuesta folicular elevada, los niveles de progesterona se elevan precozmente y alcanzan los valores más altos al finalizar la estimulación (5).
A pesar de ello, se desconoce si la verdadera causa de las bajas tasas de embarazo es producto del incremento en los niveles de progesterona. En el caso de que este planteamiento fuera cierto, se debería determinar si es debido a una baja calidad del oocito obtenido o a una alteración en la receptividad del endometrio.
Para conocer un poco más sobre estos aspectos se revisaron los datos del programa de donación de oocitos del que forma parte el Dr. Bosch. Para ello se buscaron a aquellas donantes que hubieran pasado por dos ciclos de estimulación: un primer ciclo que hubiese terminado con niveles de progesterona menor que 1,2 ng/ml y un segundo ciclo que hubiese terminado con niveles de progesterona mayor o igual que 1,2 ng/ml. Se compararon entre sí los resultados obtenidos en las receptoras de los oocitos del primer y segundo ciclo. La única diferencia observada entre ambos grupos fue el número de oocitos maduros obtenidos, siendo mayor en el grupo del primer ciclo (16,9 más menos 0,6) en comparación al grupo del segundo ciclo (19,4 más menos 0,6) (p menor que 0,05). No se hallaron diferencias para el resto de los parámetros de calidad, tales como fertilización, segmentación del embrión, implantación del embrión y embarazo (6).
Estos resultados dieron pie a determinar si los niveles altos de progesterona pueden influir sobre el endometrio. Para ello, se destacan dos estudios en los que se analizó la expresión del perfil genético del endometrio de acuerdo a los niveles de progesterona (7,8). En el primero de ellos, se evaluó la expresión genética del endometrio correspondiente al día en el que se recuperaron los oocitos y se relacionó con la concentración de progesterona sérica correspondiente al día de la estimulación con hCG. Se observó que las mujeres con niveles elevados de progesterona al final de la estimulación (mayor que 1,5 ng/ml) presentaban un perfil genético endometrial completamente diferente al de las mujeres con niveles de progesterona menor o igual que 0,9 ng/ml o entre 1,0-1,5 ng/ml al final de la estimulación (7).
De igual manera, en otro estudio se analizaron los resultados de los microarrays realizados a partir de biopsias endometriales tomadas siete días después de la administración de hCG (durante la ventana de implantación). Se observaron perfiles de expresión genética endometrial distintos de acuerdo con los niveles de progesterona determinados el día de la estimulación con hCG (menor o igual que 1,5 ng/ml o mayor que 1,5 ng/ml) (8).
Los estudios mencionados hasta ahora han servido para de- mostrar la relación entre los niveles altos de progesterona y las bajas tasas de embarazo. De hecho, y de acuerdo con los estudios de Bosch y cols., los niveles elevados de progesterona representan un factor de riesgo independiente de las bajas tasas de embarazo. Para llegar a esta conclusión, se analizó la relación que existe entre diferentes parámetros tales como la edad, índice de masa corporal, niveles séricos de estradiol y dosis total de gonadotropina, con las tasas de embarazo y se evidenció que independientemente de estos parámetros, y para todos ellos, las pacientes con niveles de progesterona mayor que 1,5 ng/ml presentaban menores tasas de embarazo en comparación a aquéllas con niveles de progesterona menor o igual que 1,5 ng/ml (1).
Por otra parte, en el mismo estudio se evaluó la respuesta ovárica (número de oocitos) y se observó que la tasa de embarazo era menor en el grupo de mujeres con niveles de progesterona elevados (1,5 ng/ml), para todos los intervalos de respuesta, incluso en las pacientes altamente respondedoras.
En el metanálisis realizado por Venetis y cols., se analizaron los datos por subgrupos de pacientes según 4 categorías de niveles de progesterona, y se evidenció que entre las pacientes altamente respondedoras, sólo aquéllas con niveles de progesterona mayor que 1,9 ng/ml (valor umbral a partir del cual se consideraría elevado) tuvieron un resultado deficiente en sus ciclos de estimulación ovárica (2).
Por otra parte, en relación a las pacientes poco respondedoras, actualmente se dispone de escasa información. De hecho, únicamente existen tres estudios que también fueron incluidos en el metanálisis de Venetis y cols. Según los resultados, pareciera ser que los niveles de progesterona afectan a las pacientes con umbrales inferiores, es decir, que las pacientes que responden de forma deficiente son más sensibles a los incrementos de progesterona (2).
Para finalizar, se describen a continuación algunas pautas de manejo clínico para determinar y/o prevenir los incrementos de los niveles de progesterona. Para ello, lo primero que se debe hacer es medir los niveles de esta hormona. Y es precisamente aquí donde se presenta la primera dificultad, debido a la gran variabilidad que existe en las mediciones con los diferentes inmuno analizadores automáticos. En el estudio de Patton y cols., se compararon los resultados obtenidos según las determinaciones realizadas con los cuatro inmuno ensayos más utilizados en los E.U.A y con el método de referencia de cromatografía líquida-espectrometría de masas. Se observó que cada uno de los ensayos proporcionaba un resultado diferente (9). Por eso, se recomienda que cada centro de fertilidad valore su propio ensayo y determine la distribución de los niveles de progesterona de la población a la que atiende.
En relación a prevenir los niveles elevados de progesterona en el momento de seleccionar un protocolo de estimulación ovárica, existen datos de 3 estudios diferentes, en los que se comparó el uso de HP-hMG y FSH recombinante con los niveles de progesterona alcanzados. Así, en el estudio de Andersen y cols., en el que se empleó una dosis inicial de estimulación ovárica de 225 UI de FSH, se evidenció que la respuesta ovárica y los niveles de progesterona fueron más elevados cuando se administraba FSH recombinante en comparación a cuando se administraba HP-hMG (10).
De manera similar, en un estudio de Bosch y cols. en el que se utilizó una dosis inicial de estimulación de 225 UI de FSH, se obtuvieron mayores respuestas y niveles de progesterona con FSH recombinante que con HP-hMG (11).
El tercero de estos estudios (estudio MEGASET), realizado por Devroey y cols., en el que, a diferencia de los anteriores, se empleó una dosis inicial de estimulación de 150 UI de FSH, se evidenció que la respuesta ovárica fue mayor con el uso de FSH en comparación al uso de HP-hMG, pero sorprendentemente los niveles de progesterona fueron similares en ambos grupos (12).
Por tanto, a medida que se incrementa la dosis de FSH se obtienen mayor número de folículos, lo que conduce a mayores niveles de progesterona. Quedaría finalmente por determinar si todos los folículos producen la misma cantidad de progesterona.
Con el fin de obtener respuestas en este sentido, es necesario conocer la cantidad de progesterona producida a nivel de cada folículo. Para ello, se acaba de realizar un estudio (datos no publicados) en el que se ha calculado la contribución de progesterona a la circulación por cada unidad de volumen de folículo (ml). Se ha observado que en la estimulación ovárica con hMG, independientemente de la dosis empleada, la contribución de progesterona por parte de cada folículo es constante; en cambio, cuando se emplea FSH para la estimulación, la contribución de progesterona por parte de cada folículo aumenta a medida que aumenta la dosis de FSH.
Para determinar el impacto de los niveles de progesterona elevados, de acuerdo al protocolo de estimulación utilizado, se realizó un análisis de los datos de los estudios MEGASET y MERiT. Se observó que cuando se estimulaba sólo con FSH, la disminución en las tasas de embarazo era más pronunciada a medida que aumentaban los niveles de progesterona, en comparación a cuando la estimulación se realizaba con HP-hMG. Parece ser que los ciclos son más resistentes a los incrementos de progesterona cuando se emplea HP-hMG (13).
Por lo tanto, es importante evitar los incrementos en los niveles de progesterona; en caso de que se produzcan, existen algunas opciones de manejo. En algunos estudios se señala que una de las opciones sería retrasar la transferencia de los blastocistos. Sin embargo, de acuerdo con el estudio retrospectivo realizado por Corti y cols., incluso la transferencia de blastocistos frescos no es capaz de superar el impacto negativo sobre las tasas de embarazo que ejercen los niveles elevados de progesterona (14).
Además, y de acuerdo a las sugerencias del metanálisis de Venetis y cols., sería recomendable realizar ciclos de congelado descongelado debido a que, independientemente de los niveles de progesterona al final de la estimulación, los resultados no se verían afectados (2).
CONCLUSIONES
• El incremento en los niveles de progesterona produce menores tasas de embarazo debido a una disfunción en la receptividad endometrial
• Todas las pacientes pueden verse afectadas; deberán considerarse diferentes niveles umbrales dependiendo de la respuesta ovárica y del preparado de gonadotropina seleccionado
• En cada clínica de fertilidad deberá establecerse un umbral propio basado en su propia población, el protocolo de tratamiento y según el ensayo que se utilice.
• El incremento de los niveles de progesterona puede reducirse evitando el uso de dosis altas de FSH recombinante o bien, añadiendo actividad LH inducida por hCG
• En casos de incremento de niveles de progesterona en un ciclo fresco, se recomienda congelar todos los embriones y transferirlos posteriormente a un ciclo de preparación endometrial artificial.
REFERENCIAS
1. Bosch E, Labarta E, Crespo J, Simón C, Remohí J, Jenkins J, et al. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum Reprod. 2010 Aug; 25(8):2092-100. 2. Venetis CA, Kolibianakis EM, Bosdou JK, Tarlatzis BC. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles. Hum Reprod Update. 2013 Sep-Oct; 19(5):433-57. 3. Kyrou D, Kolibianakis EM, Fatemi HM, Camus M, Tournaye H, Tarlatzis BC, et al. High exposure to progesterone between the end of menstruation and the day of triggering final oocyte maturation is associated with a decreased probability of pregnancy in patients treated by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2011 Oct; 96(4):884-8. 4. Filicori M, Cognigni GE, Pocognoli P, Tabarelli C, Spettoli D, Taraborrelli S, et al. Modulation of folliculogenesis and steroidogenesis in women by graded menotrophin administration. Hum Reprod. 2002 Aug; 17(8):2009-15. 5. Fleming R, Jenkins J. The source and implications of progesterone rise during the follicular phase of assisted reproduction cycles. Reprod Biomed Online. 2010 Oct; 21(4):446-9. 6. Melo MA, Meseguer M, Garrido N, Bosch E, Pellicer A, Remohí J. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. Hum Reprod. 2006 Jun; 21(6):1503-7. 7. Van Vaerenbergh I, Fatemi HM, Blockeel C, Van Lommel L, In’t Veld P, Schuit F, et al. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression. Reprod Biomed Online. 2011 Mar; 22(3):263-71. 8. Labarta E, Martínez-Conejero JA, Alamá P, Horcajadas JA, Pellicer A, Simón C, et al. Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis. Hum Reprod. 2011 Jul; 26(7):1813-25. 9. Patton PE, Lim JY, Hickok LR,Kettel LM, Larson JM, Pau KY. Precision of progesterone measurements with the use of automated immunoassay analyzers and the impact on clinical decisions for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2014 Jun; 101(6):1629-36. 10. Andersen AN, Devroey P, Arce JC. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Hum Reprod. 2006 Dec; 21(12):3217-27. 11. Bosch E, Vidal C, Labarta E, Simon C, Remohi J, Pellicer A. Highly purified hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists–a randomized study. Hum Reprod. 2008 Oct; 23(10):2346-51. 12. Devroey P, Pellicer A, Nyboe Andersen A, Arce JC; Menopur in GnRH Antagonist Cycles with Single Embryo Transfer Trial Group. A randomized assessor-blind trial comparing highly purified hMG and recombinant FSH in a GnRH antagonist cycle with compulsory single-blastocyst transfer. Fertil Steril. 2012 Mar; 97(3):561-71. 13. Platteau P, Bosch E, Klein BM, Arce JC. Relation between serum progesterone at the end of controlled ovarian stimulation and treatment outcome across type of gonadotropin preparations. Póster presentado en la 30º Reunión Annual de la ESHRE. 29 de junio-2 de julio, Munich, Alemania. Póster 491. 14. Corti L, Papaleo E, Pagliardini L, Rabellotti E, Molgora M, La Marca A, et al. Fresh blastocyst transfer as a clinical approach to overcome the detrimental effect of progesterone elevation at hCG triggering: a strategy in the context of the Italian law. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Nov; 171(1):73-7.
