Congreso ESHRE – Aparición de corifolitropina alfa en la práctica clínica
En julio de 2013, la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología realizó su último encuentro anual en Londres. En la capital del Reino Unido se abordó la presencia de corifolitropina alfa durante la práctica clínica.
Cuando se analizan los motivos que existen para que las pacientes abandonen el tratamiento de fertilización in vitro cuando no es exitoso, se observa que la razón principal es la presión física y psicológica a la que se ven sometidas(1).
Recientemente, Gamerio y cols. llevaron a cabo una revisión sobre el impacto del abandono del tratamiento. Observaron que una de cada cinco parejas consideró que la presión del tratamiento es muy elevada como para poder continuar con él. Determinaron que si las parejas se mantuviesen en tratamiento durante el número de ciclos planificados originalmente, las tasas acumulativas de nacimiento aumentarían de un 43% a un 58%. Además, calcularon que una clínica promedio en Europa, podría llevar a cabo hasta 110 ciclos adicionales cada año (2).
Uno de los avances sobre el que se ha trabajado, ha sido en la modificación de la FSH recombinante (FSHr) para hacerla activa por un tiempo más prolongado. Hace algunos años fue posible entender que la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG), que posee componentes similares a los de la FSH, tiene una semivida más larga que la FSH debido al péptido carboxi terminal (PCT) que posee. De esta manera, se propuso transferir el PCT a la FSH y lograr así aumentar su semivida, de 30 horas de la folitropina beta a 69 horas de la corifolitropina alfa.
Una vez desarrollada la corifolitropina alfa, fue necesario determinar la dosis a la que debía administrarse. Un estudio evaluó tres posibles dosis (60, 120 y 180 ug dentro de un rango que se consideró oportuno para observar respuestas diferentes. Fue evidente que la dosis inferior empleada, de 60 ug fue demasiado baja; la tasa de cancelación fue muy elevada, de 30,8%. Además, se concluyó que la dosis de 180 ug era la más alta que podría administrarse (3). Este estudio hizo posible valorar cuáles son los factores clínicos necesarios a tener en cuenta para decidir la dosis que debe administrarse a cada paciente de forma individualizada.
Por este motivo, para identificar la dosis adecuada se necesitó establecer un modelo que simulara la respuesta ovárica de distintas dosis simples de corifolitropina alfa. Además, se tuvo que evaluar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (niveles de inhibina B, volumen folicular al día 8, tasa de cancelación, número de oocitos).
Se vio que en aquellas pacientes que recibían una dosis de 60 ug de corifolitropina alfa con frecuencia, a pesar de experimentar un aumento del volumen folicular, la inhibina B comenzaba a decaer, por lo que esto representó un marcador de estimulación folicular insufi ciente y cancelación del ciclo (4).
Cuando se determinaron los factores clínicos que debían tenerse en cuenta a la hora de ajustar la dosis de corifolitropina alfa, sorprendentemente se observó que el índice de masa corporal (IMC) no era uno de ellos, así como tampoco el recuento de folículos antrales ni el perfil hormonal. De hecho, aparentemente el único factor importante era el peso corporal.
Por este motivo, el siguiente paso en esta investigación fue determinar la razón por la cual el peso corporal era importante en el ajuste de la dosis y no así el IMC.
La corifolitropina alfa se distribuye en el líquido extracelular, que aumenta a medida que aumenta el peso corporal. El tejido adiposo no eleva de forma sustancial el volumen de distribución de la hormona. Es por esto que el peso corporal es un determinante más potente a la exposición al fármaco que el IMC. El impacto del peso sobre la exposición al fármaco a dosis normalizadas, se reduce a medida que éste aumenta, con una ligera pendiente en pacientes con peso mayor o igual que 80 Kg. Estas pacientes tienen por lo general sobrepeso y tienen un mayor porcentaje de tejido adiposo en comparación con pacientes por debajo de este peso (5).
Por este motivo, se decidió evaluar nuevas dosis para cubrir el espectro de respuestas debido al peso corporal. Así, se administró una dosis de 100 ug a las mujeres con peso menor o igual que 60 Kg y 150 ug para aquéllas con peso mayor que 60 Kg. Se observó que en mujeres con un peso menor o igual que 60 Kg, la dosis de 100 ug causaba una disminución de la tasa de cancelación, por lo que no representó ningún beneficio la administración de una dosis más alta; del mismo modo como ocurrió con las mujeres con un peso mayor que 60 Kg. Por ello, la tasa de cancelación funciona como marcador, al igual que el número de oocitos obtenidos. En este sentido, con el aumento de la dosis a 100 y 150 ug en pacientes con un peso menor o igual que 60 Kg y mayor que 60 Kg, respectivamente, se alcanzó un plateau y no se incrementó el número de oocitos obtenidos en cada ciclo (6).
En los últimos años, se han publicado una serie de estudios fase III.
Los estudios ENGAGE7 y ENSURE8, llevaron a cabo el análisis en pacientes con edades y pesos similares. El estudio TRUST evaluó la respuesta de acuerdo a posibles reacciones inmunogénicas (9).
En el estudio ENGAGE, la tasa de embarazos en marcha fue similar al comparar los dos brazos de tratamiento (38,9% para corifolitropina alfa 150 ug, n es igual a 756 versus 38,1% para FSHr 200 UI/d, n es igual a 750) (7).
Cuando se evaluaron las tasas de embarazo exitoso a partir de la transferencia de embriones frescos o de embriones congelados/descongelados, se observó que los resultados eran similares para corifolitropina alfa (47,2%) y para FSHr (44,9%) (10).
En lo referente al perfil de seguridad, existe actualmente gran cantidad de datos que, en conjunto, demuestran que no existe un mayor riesgo de síndrome de híper estimulación ovárica con la administración de corifolitropina alfa en comparación con la administración de FSHr (9,11).
Como conclusión de lo expuesto anteriormente, es importante señalar los siguientes aspectos:
• Corifolitropina alfa presenta una semivida más larga que la FSHr y reduce el número de inyecciones necesarias.
• Los estudios realizados para determinar la dosis adecuada, confirmaron que ésta debe administrarse de acuerdo con el peso de la paciente.
• Diversos estudios multicéntricos han demostrado la eficacia y seguridad de corifolitropina alfa.
BIBLIOGRAFÍA
1. Verberg MF, Eijkemans MJ, Heijnen EM, Broekmans FJ, de Klerk C, Fauser BC, et al. Why do couples drop-out from IVF treatment? A prospective cohort study. Hum Reprod 2008 Sep; 23(9): 2050-5.
2. Gameiro S, Verhaak CM, Kremer JA, Boivin J. Why we should talk about compliance with assisted reproductive technologies (ART): a systematic review and meta-analysis of ART compliance rates. Hum Reprod Update 2013 Mar-Apr; 19(2): 124-35.
3. Corifollitropin Alfa Dose-finding Study Group. A randomized dose-response trial of a single injection of corifollitropin alfa to sustain multifollicular growth during controlled ovarian stimulation. Hum Reprod 2008 Nov; 23(11): 2484-92.
4. Zandvliet AS, de Greed R, de Haan AFJ, Jzerman P, Marintcheva-Petrova M, Mannaerts B. Keys of Collaboration to Enhance Efficiency and Impact of Modeling and Simulation. Clin Trial Sim 2011; 1: 131-148.
5. Ledger WL, Fauser BC, Devroey P, Zandvliet AS, Mannaerts BM. Corifollitropin alfa doses based on body weight: clinical overview of drug exposure and ovarian response. Reprod Biomed Online 2011 Aug; 23(2): 150-9.
6. de Greef R, Zandvliet AS, de Haan AF, Ijzerman-Boon PC, Marintcheva-Petrova M, Mannaerts BM. Dose selection of corifollitropin alfa by modeling and simulation in controlled ovarian stimulation. Clin Pharmacol Ther 2010 Jul; 88(1): 79-87.
7. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, Mannaerts BM, Ijzerman-Boon PC, Fauser BC, et al. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Hum Reprod 2009 Dec; 24(12): 3063-72.
8. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lower-body-weight women. Reprod Biomed Online 2010 Jul; 21(1): 66-76.
9. Norman RJ, Zegers-Hochschild F, Salle BS, Elbers J, Heijnen E, Marintcheva-Petrova M, et al. Repeated ovarian stimulation with corifollitropin alfa in patients in a GnRH antagonist protocol: no concern for immunogenicity. Hum Reprod 2011 Aug; 26(8): 2200-8.
10. Boostanfar R, Mannaerts B, Pang S, Fernandez-Sanchez M, Witjes H, Devroey P, et al. A comparison of live birth rates and cumulative ongoing pregnancy rates between Europe and North America after ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 2012 Jun; 97(6): 1351-8.
11. Tarlatzis BC, Griesinger G, Leader A, Rombauts L, Ijzerman-Boon PC, Mannaerts BM. Comparative incidence of ovarian hyperstimulation syndrome following ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant FSH. Reprod Biomed Online 2012 Apr; 24(4): 410-9.
