Congreso ESHRE – Avances en la estimulación ovárica controlada: Corifolitropina alfa
En el Congreso de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), realizado en Londres, Inglaterra, se expusieron distintos avances en la estimulación ovárica controlada con la corifolitrona alfa y se propuso transferir el conocimiento de los ensayos clínicos a la práctica clínica.Se sabe en la actualidad que una única inyección de corifolitropina alfa reemplaza a siete inyecciones de FSH recombinante (FSHr) durante siete días. A pesar de ello, aún existen retos en la integración de este tratamiento, en lo referente a la programación de la recuperación de oocitos y en la flexibilidad del protocolo.
PROGRAMACIÓN DE RECUPERACIÓN DE OOCITOS
En lo que respecta al primero de los aspectos, surge la pregunta de ¿Cómo evitar que transcurran semanas para la recuperación de oocitos, programando los protocolos con antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)?
En este sentido, se han planteado diversas estrategias que incluyen el tratamiento previo con anticonceptivos orales (AO), el tratamiento previo con estradiol, el retraso en 2 días en la administración de la hormona gonadotropina coriónica (hCG) y el retraso o adelanto en un día en la administración de la hCG.
En referencia a los AO, en el año 2010 se realizó un metanálisis llevado a cabo en 2008, en el que se evaluaron 6 ensayos aleatorizados para comparar los protocolos con los antagonistas de la GnRH, con y sin tratamiento previo con AO. Los resultados mostraron que las tasas de embarazo son significativamente más bajas cuando se administra algún AO antes del tratamiento con el antagonista de la GnRH (riesgo relativo de 0,80; IC al 95%: 0,66-0,97; p=0,02) (1). Por ello actualmente no se emplea este tratamiento previo.
Por su parte, la administración de valerato de estradiol durante la fase lútea antes de la estimulación ovárica con el antagonista de la GnRH, tuvo su origen en Francia. Se adoptó este protocolo en los Estados Unidos y se llevó a cabo un estudio en 2012 en el que se aleatorizaron una serie de pacientes en dos grupos, uno sin tratamiento previo y otro con tratamiento previo con 4 mg de valerato de estradiol, a partir del día 25 del ciclo durante un número variable de días dependiendo del día de la semana en el que coincidía el día 25 del ciclo. Así, si este día era un lunes, se administró valerato de estradiol durante 6 días consecutivos, antes de iniciar la estimulación ovárica (2) .
El objetivo primario de este estudio fue la proporción de oocitos recuperados durante el fin de semana. Se observó que esta proporción fue significativamente menor en las pacientes tratadas con estradiol en comparación con aquéllas no tratadas (2,7% versus 20,5%); este fenómeno no tuvo ningún impacto en las tasas de embarazo (38,6% versus 38,1%) (2) .
Además del estudio previamente indicado, se realizó ese mismo año otro estudio aleatorizado que igualmente evaluó el tratamiento previo con estradiol. Se demostró que la dosis empleada de FSH fue más alta al administrar estrógenos (1557 ± 408 UI) que al no administrarlos (1389 ± 347 UI), y al igual que en el estudio anterior, el número de oocitos recuperados fue similar (10,9 ± 5,7 versus 10,2 ± 5,6, respectivamente) y no hubo ningún impacto sobre el número de embarazos (62 versus 66, respectivamente) (3).
Por ello, al comparar el tratamiento previo con AO con el tratamiento previo con estradiol, se observa que con este último no hay ningún impacto negativo sobre la tasa de embarazo.
Al evaluar el efecto del retraso en dos días de la administración de la hCG, el estudio de Kolibianakis y cols. demostró un efecto negativo sobre la tasa de embarazos. Cuando la administración de la hCG fue precoz (tan pronto se observaron 3 folículos de al menos 17 mm), la duración de la estimulación con la FSHr fue de 9,6 ± 0,2 días, en comparación con 11,3 ± 0,2 días que duró al administrar la hCG dos días después (p=0,001). El número de oocitos fue similar en ambos grupos (11,2 ± 0,5 versus 12,4 ± 0,5, respectivamente; p=0,07). La diferencia importante entre ambos grupos radica en el número de embarazos en marcha (35,6 versus 25,0, respectivamente; p=0,03) (4) .
Más recientemente, Tremellen y cols. analizaron de manera retrospectiva, una cohorte de 1642 pacientes y concluyeron que si se retrasa o adelanta en un día la administración de la hCG, no hay impacto en la tasa de nacimientos vivos. Por ejemplo, al analizar la recuperación de oocitos un día lunes, si este grupo se divide en aquellos que idealmente tuvieron que haber sido recuperados el lunes y aquellos que idealmente tuvieron que haber sido recuperados el domingo anterior y que se pospuso un día, no se observaron diferencias en las tasas de nacimientos vivos (30,8% versus 33,1%; p=0,621). Este mismo resultado se observó cuando se analizó la recuperación de oocitos un viernes; en aquellas pacientes en las que idealmente se tuvo que haber recuperado los oocitos el sábado siguiente, no hubo ningún problema al adelantarlo un día (32,1% versus 35,7%; p=0,463) (5) .
FLEXIBILIDAD DEL PROTOCOLO
El protocolo estándar con corifolitropina alfa establece el inicio de la estimulación ovárica el día 2 o 3 del ciclo. Se introduce el antagonista de la GnRH a partir del día 5 (ganirelix 0,25 mg/dl) y en caso de ser necesario, se administra a partir del día 8, una dosis diaria de ?200 UI de FSHr.
En ciertos momentos de este protocolo, es posible jugar con la flexibilidad que ofrece corifolitropina alfa.
Se dará inicio mencionando esta flexibilidad a nivel de los días 2 y 3 del ciclo. En este sentido, ¿Existe alguna diferencia en los resultados cuando se inicia la estimulación con corifolitropina alfa el día 2 o el día 3? La respuesta es negativa. La duración de la estimulación es similar (9,8 ± 1,4 versus 9,4 ± 1,5, respectivamente) así como el número de oocitos recuperados (14,1 ± 8,1 versus 14,0 ± 7,9, respectivamente) (6) .
En lo que respecta a las pacientes respondedoras precoces, que son aquellas que alcanzan los criterios de al menos 3 folículos ?17 mm tan sólo con una inyección de corifolitropina alfa, se observó al analizar los datos procedentes de los ensayos ENSURE y ENGAGE, que un tercio de las pacientes, independientemente de la dosis de corifolitropina alfa que hubiesen recibido, alcanzaron los criterios para la inyección de la hCG antes de la estimulación ovárica en el día 8 (7) .
Como se mencionó anteriormente, en el tratamiento estándar es posible retrasar en un día la administración de la hCG. En este sentido, ¿Se puede hacer lo mismo con corifolitropina alfa?
En el análisis post hoc del estudio ENGAGE se observó que, en alrededor un tercio de las pacientes, la administración de la hCG ocurrió con un día de retraso, es decir, una vez observados los 3 folículos ?17 mm, se esperó un día adicional para dar la hCG. No se evidenció ningún impacto en la tasa de embarazos en marcha al comparar las pacientes en las que se administró la hCG sin retraso (40,7%) con las pacientes en las que se administró con un día de retraso (39,4%) (Figura 3) (6) .
Respecto a la inyección diaria de FSH tras la administración de corifolitropina alfa, en el mencionado análisis post hoc del estudio ENGAGE, se observó que en 138 pacientes, se redujo la dosis de la FSH tras la inyección de corifolitropina alfa; la mayoría de las pacientes (n=409) recibió la dosis completa de 200 UI de FSH. A pesar de que el número de oocitos recuperados fue mayor en las pacientes con reducción de la dosis de FSH (19,4 ± 8,1) respecto a las pacientes en las que se administró la dosis completa (12,4 ± 7,4), las tasas de embarazo en marcha fueron similares en ambos grupos (37,0% versus 40,6%, respectivamente) (6).
Para finalizar con esta revisión, se concluye que es posible la programación del protocolo con los antagonistas de la GnRH, en aquellos casos en los que se da tratamiento previo con estradiol y cuando la hCG es administrada con un día de retraso o de adelanto. En particular, corifolitropina alfa ofrece flexibilidad en el protocolo, ya que permite jugar con su administración en los días 2 y 3 del ciclo, así como retrasar en un día la administración de la hCG. Además, permite lograr una estimulación reducida con FSH a partir del día 7 del ciclo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Griesinger G, Kolibianakis EM, Venetis C, Diedrich K, Tarlatzis B. Oral contraceptive pretreatment significantly reduces ongoing pregnancy likelihood in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: an updated meta-analysis. Fertil Steril 2010 Nov; 94(6): 2382-4.
2. Blockeel C, Engels S, De Vos M, Haentjens P, Polyzos NP, Stoop D, et al. Oestradiol valerate pretreatment in GnRH-antagonist cycles: a randomized controlled trial. Reprod Biomed Online. 2012 Mar; 24(3): 272-80.
3. Cédrin-Durnerin I, Guivarc’h-Levêque A, Hugues JN; Groupe d’Etude en Médecine et Endocrinologie de la Reproduction. Pretreatment with estrogen does not affect IVF-ICSI cycle outcome compared with no pretreatment in GnRH antagonist protocol: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2012 Jun; 97(6): 1359-64.e1.
4. Kolibianakis EM, Albano C, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem AC, Devroey P. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril 2004 Jul; 82(1): 102-7.
5. Tremellen KP, Lane M. Avoidance of weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF live birth outcomes. Hum Reprod 2010 May; 25(5): 1219-24.
6. Leader A, Devroey P, Witjes H, Gordon K. Corifollitropin alfa or rFSH treatment flexibility options for controlled ovarian stimulation: a post hoc analysis of the engage trial. Reprod Biol Endocrinol 2013 Jun 11; 11(1): 52.
7. Fauser BC, Alper MM, Ledger W, Schoolcraft WB, Zandvliet A, Mannaerts BM; et al. Pharmacokinetics and follicular dynamics of corifollitropin alfa versus recombinant FSH during ovarian stimulation for IVF. Reprod Biomed Online 2010 Nov; 21(5): 593-601.
