CONGRESO ESHRE – ESTEROIDOGÉNESIS OVÁRICA HUMANA Y ESTIMULACIÓN CON GONADOTROPINA
En el Encuentro anual Nº30 de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología realizado en la ciudad de Munich, Alemania se revisó la esteroidogénesis, bioactividad de la LH y la hCG respecto a la LH.
Se presenta a continuación una revisión que consta de tres partes. En primer lugar se hará referencia a la esteroidogénesis en el ovario humano durante el ciclo natural y durante la estimulación, en segundo lugar se mencionarán los beneficios de la bioactividad de la LH y finalmente se hará hincapié en la similitud, pero mayor potencia, de la hCG respecto a la LH.
ESTEROIDOGÉNESIS EN EL OVARIO HUMANO
Durante la estereidogénesis participan diferentes enzimas en cada una de las fases del desarrollo folicular (fase preantral, antral y lútea). Los folículos ováricos expresan en su superficie receptores para la LH (LHr) y FSH (FSHr). Estos receptores solamente se activan cuando los folículos alcanzan un cierto tamaño, concretamente el estadio de folículo antral. Cuando la LH se une a su receptor se desencadena la activación de las enzimas P450scc y P450c17, las cuales activan la producción de progesterona y andrógenos por parte de las células tecales. Por otra parte, la unión de la FSH a su receptor activa el AMPc, el cual activa la enzima P450arom produciendo la conversión de andrógenos a estrógenos. La acción combinada de la FSH y los estrógenos estimula la expresión de los receptores LHr a nivel de las células de la granulosa.
Cuando la LH se une a su receptor, se produce una mayor activación del AMPc y de la P450scc en las células de la granulosa, lo que a su vez conlleva a la producción de pregnenolona y progesterona. Durante el pico de liberación de LH, se incrementa la activación de la P450scc y se reduce momentáneamente la activación de la P450arom y la P450c17. La fase final se caracteriza principalmente por ser una fase secretora, ya que el cuerpo lúteo secreta progesterona y estrógenos; esta fase también está regulada por la LH.
En los humanos, las células tecales son las encargadas de realizar la esteroidogénesis, principalmente mediante la denominada vía delta 5. A través de esta vía, el colesterol se convierte en pregnenolona, y mediante sucesivos pasos, ésta se convierte primero en testosterona y finalmente en estradiol. En los roedores, la esteroidogénesis se produce mediante la vía delta 4, en la que a partir de pregnenolona se sintetiza progesterona y ésta va su vez se convierte en testosterona y estradiol. Este fenómeno sólo ocurre en las células tecales, puesto que son las únicas que expresan la enzima 17,20 liasa, necesaria para la conversión de pregnenolona y progesterona en andrógenos (1,2).
En el ciclo natural normal de la mujer, la pregnenolona se sintetiza mediante la acción de la FSH durante la segunda parte del ciclo menstrual o bien por la LH a nivel de las células tecales. En estas últimas, la pregnenolona se convierte en andrógenos y finalmente en estrógenos (3); con lo cual los niveles de progesterona se mantienen bajos. Únicamente, en la fase final de la fase folicular aumentan ligeramente los niveles de progesterona; mientras que su mayor secreción se produce más tarde, en la mitad del ciclo, por efecto de la liberación del pico de LH.
Cuando se estimula a las pacientes con dosis altas de FSH, aumenta el tono de la FSH en las células de la granulosa. Ésto fomenta la formación de estas células, las cuales estimulan la secreción de grandes cantidades de progesterona. En ausencia de LH, los niveles de conversión de pregnenolona en andrógenos y estrógenos son menores.
A modo de resumen, en esta primera parte se destacan dos ideas importantes:
• La principal vía en humanos para la conversión de progestágenos en andrógenos es la vía delta 5
• Según la hipótesis de Fleming y Jenkins (3), la actividad de la LH durante la estimulación ovárica controlada podría reducir los incrementos prematuros de progesterona, los cuales son inducidos por la FSH durante la fase folicular
BENEFICIOS DE LA BIOACTIVIDAD DE LA LH
La LH, a diferencia de lo que se pensaba anteriormente, es la hormona que determina de forma temprana el destino del folículo. En un interesante estudio se demostró que no había expresión de receptores LHr en las células de la granulosa de folículos pequeños (menor o igual que 5 mm), sin embargo, cuando éstos alcanzaban un tamaño de 5-10 mm, el 80% expresaba LHr en sus células de la granulosa. Se detectó también que cuando el tamaño folicular alcanzaba mayor que 10 mm, aumentaba la expresión de los receptores LHr mientras disminuía la expresión de los receptores FSHr (4). Este hallazgo es indicativo de que la segunda parte de la fase folicular está dominada principalmente por la LH. De hecho, las células tecales empiezan a expresar LHr en las fases de desarrollo más tempranas del folículo antral.
Actualmente se conoce que a medida que aumenta la edad, disminuye la capacidad de reclutamiento folicular. Como reacción natural a este fenómeno, aumentan los niveles de FSH basal, a partir de los 35 años de edad. Sin embargo, se tiene menos conocimiento sobre el papel de las células tecales –controladas por la LH– en el reclutamiento folicular. La respuesta a la disminución de la función de las células tecales en relación con la edad es mediante el aumento en los niveles de la LH. Sin embargo, esto es variable, y según se ha demostrado, una proporción razonable de mujeres puede tener niveles considerablemente bajos de LH (5).
Algunos estudios han evidenciado que una función deficiente de las células tecales disminuye el reclutamiento folicular. El mejor parámetro para evaluar la función de estas células es la 17-OHprogesterona. En un estudio se demostró que la respuesta a la estimulación con hCG disminuye a medida que aumenta la edad de las mujeres, observándose una disminución en el área bajo la curva (AUC) para la 17-OH-progesterona, debido a la menor capacidad de las células tecales para producirla (6).
Debido a este fenómeno, se ha visto que existe una relación entre la insuficiencia de las células tecales y la respuesta ovárica reducida, comprometiendo el reclutamiento folicular en:
• Mujeres con una marcada regulación a la baja de la glándula pituitaria (protocolos a largo plazo con agonistas de la GnRH) (7)
• Mujeres mayores a 35 años de edad (8) con:
– Sensibilidad ovárica a la FSH disminuida (9)
– Capacidad ovárica disminuida para secretar andrógenos bajo condiciones basales de LH (10)
Esto es importante ya que actualmente se conoce que los diferentes tipos de preparaciones de gonadotropina disponibles en el mercado puedan influir sobre el perfil endocrino de los folículos. Esto a su vez puede llegar a tener un efecto, no solamente a nivel de la receptividad del endometrio, sino también en la calidad del embrión. Por tanto, se necesita sincronizar ambos parámetros para alcanzar una tasa óptima de embarazos en curso y nacimientos vivos.
Hace algunos años se publicaron los resultados del estudio MERiT, en el que se comparó la estimulación con gonadotropina menopáusica humana altamente purificada (HP-hMG) versus FSHalfa recombinante; se demostró que cuando se estimulaba con HP-hMG, tanto la calidad de los embriones (p es igual 0,044) como la capacidad de implantación (p menor que 0,05) fueron significativamente superiores (11).
Por otra parte, algunos estudios han demostrado que la actividad de la LH, bien sea mediante la estimulación con LH recombinante o hCG, mejora los resultados en pacientes que responden de forma deficiente a la terapia con FSH (12-14).
De forma resumida, los aspectos más importantes de esta segunda parte son:
• La insuficiencia de las células tecales (debido a una actividad insuficiente de la LH) puede ser de origen iatrogénico
• La insuficiencia de las células tecales progresa a partir de los 35 años de edad
• Como medida de precaución, se debería considerar la administración de actividad LH de forma rutinaria desde el inicio de la estimulación
• A pesar de su beneficio en pacientes con respuesta deficiente y en pacientes mayores, la adición de LH recombinante a la FSH recombinante no mejora los resultados clínicos en la población general sometida a reproducción asistida (13), a diferencia del uso de hMG con actividad LH inducida por hCG (15)
LA hCG ES SIMILAR PERO MÁS POTENTE QUE LA LH
A pesar de la similitud estructural entre ambas hormonas (16) –incluso comparten el mismo receptor (17) – la hCG es más potente que la LH.
La hCG es una hormona que se produce incluso en mujeres no embarazadas, tal y como se reflejó en el estudio de Snyder y cols. Además, la producción de hCG por parte de la glándula pituitaria, aumenta a medida que aumenta la edad de la mujer (18).
Se ha visto también que la vida media de la hCG es 6-8 veces mayor que la vida media de la LH; además, presenta una potencia 6 veces mayor que la de la LH (19,20).
De los diferentes preparados de gonadotropina que hay disponibles en el mercado para fertilización in vitro, la HP-hMG es la que ha demostrado tener el contenido de hCG más elevado (9,9 UI/vial) y una cantidad mínima de LH (0,4 UI/vial) (21,22).
En el estudio MERiT se evidenció que no existe relación entre la LH en el día 6 de la estimulación y la tasa de nacimientos vivos. Sin embargo, cuando se estimula con la HP-hMG, que contiene hCG, existe una gran relación entre la concentración de hCG en el día 6 y la tasa de nacimientos vivos (23).
En resumen, y en relación con la mayor potencia de la hCG respecto a la LH indicar que:
• La HP-hMG contiene principalmente hCG
• La hCG y la LH actúan de manera diferente sobre sus células diana
• En el día 6 de estimulación, los niveles de hCG –pero no los de LH– se correlacionan con la tasa de nacimientos vivos
CONCLUSIONES
• La actividad de la LH inducida por la hCG durante la estimulación ovárica controlada puede reducir el incremento de progesterona en la fase folicular debido a la sobre estimulación de la FSH que actúa sobre múltiples folículos ováricos
• Se hace necesaria la suplementación con actividad LH en algunas pacientes sometidas a reproducción asistida, ya que mejora la implantación y la calidad del embrión
• La hCG es similar pero más potente que la LH
• Los niveles de hCG en el día 6 se correlacionan con una mayor tasa de nacimientos vivos
REFERENCIAS
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