Congreso ESHRE – Hormona antimulleriana como guía de la estimulación ovárica
En el tradicional Encuentro Anual de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología, realizado en la ciudad de Munich, Alemania, se discutitió acerca de las Hormonas: hCG, progesterona y AMH, entre otros importantes temas de interés científico.
La determinación de la hormona antimulleriana (AMH) presenta algunos inconvenientes. El fabricante de equipos y ensayos diagnósticos Beckman Coulter emitió una alerta de seguridad en el año 2013 indicando que los factores de complemento interferían con el ensayo AMH GEN II ELISA cuando se empleaban muestras de suero sin diluir, produciendo valores de AMH por debajo de lo esperado (1).
Actualmente existen diversos ensayos basados en la técnica de ELISA para determinar la AMH: Beckman Coulter AMH GEN II ELISA, Immunotech AMH, AnshLabs UltraSensitive y AnshLabs picoAMH. Todos ellos son completamente diferentes; por este motivo, es importante que cada laboratorio conozca el ensayo que utiliza así como sus características de rendimiento.
Recientemente, Roche Diagnostics ha desarrollado un ensayo totalmente automatizado, basado en la plataforma Elecsys/cobas, para la determinación de la AMH. Se trata de un ensayo robusto con el que se obtienen los mismos resultados sin importar la toma de muestra (suero o plasma heparinizado), la temperatura de almacenamiento de la muestra (temperatura ambiente, 4ºC, -20ºC, -80ºC), ni el periodo de almacenamiento de la misma (2).
Se ha visto que los valores de AMH determinados según el ensayo Elecsys AMH resultan alrededor de un 20% por debajo de los obtenidos con el ensayo AMG GEN II y de un 30% por debajo de los obtenidos con los ensayos AnshLabs (2).
Por las características totalmente automatizadas y por la robustez del ensayo Elecsys AMH, lo ideal sería que este ensayo se convierta en el método estándar internacional para la determinación de la AMH. Para ello sería necesario establecer nuevos rangos de referencia de la hormona.
Como ensayo alternativo a la determinación de la AMH, se puede realizar el recuento de folículos antrales. Esta prueba ha cambiado en los últimos años con la introducción de escáneres de mayor resolución.
Hace aproximadamente 10 años se establecía que el recuento normal de folículos antrales por ovario era de máximo 12. Una década después, este valor se duplicó y actualmente se considera un valor normal a menor que 25 folículos antrales por ovario. Esta diferencia en el recuento normal se debe a la modificación tecnológica, que ha dejado de emplear sondas de 6 MHz para emplear sondas de 12 MHz.
Por otra parte, se ha visto que en el recuento de folículos antrales también existe una gran variabilidad intra-observador e inter-observador; en este sentido, se han visto diferencias en el recuento de hasta 15 folículos (3); lo que supone un importante inconveniente de esta técnica.
En cuanto a la equivalencia entre la determinación de la AMH y el recuento de folículos antrales, en el estudio MEGASET se determinó una relación lineal entre los niveles de AMH y el número de oocitos recuperados, independientemente de la estimulación con gonadotropina menopáusica humana altamente purificada (HP-hMG) o FSH recombinante. Por el contrario, la recuperación de oocitos no guarda ninguna relación con el recuento de folículos antrales; de nuevo, este fenómeno ocurre independientemente de que se haya utilizado HP-hMG o FSH recombinante en la estimulación (4).
Estos resultados indican que la determinación de la AMH predice mejor la recuperación de oocitos en comparación al recuento de folículos antrales, sin importar la estrategia de estimulación ovárica empleada.
El estudio Xpect fue especialmente diseñado con el fin de establecer cuáles eran los factores predictivos basales de la respuesta ovárica, en pacientes previamente expuestas y no expuestas a la píldora anticonceptiva. Se determinó que con la cuantificación de la AMH se obtenía una respuesta predictiva casi idéntica a la obtenida si se usaba la cuantificación de la AMH en conjunto con el recuento de folículos antrales y la determinación de la FSH (AUROC de 0,77 vs. 0,80) (5).
Por estos motivos, el Dr. Nelson recomienda que en un futuro próximo se emplee la determinación de la AMH dentro del manejo individualizado de cada paciente.
Si todas las pacientes fueran tratadas con la misma dosis de estimulación, el espectro del número de oocitos recuperados sería muy amplio. Si se expone a las pacientes a dosis insuficientes de gonadotropina, se obtiene una respuesta iatrogénica deficiente; si por el contrario, se exponen a dosis excesivas de gonadotropinas, se obtiene una respuesta excesiva. Por esta razón, lo ideal es acercar ambas situaciones extremas y conseguir una situación óptima en la que sea posible recuperar el mayor número de oocitos en el mayor porcentaje de la población tratada.
La determinación de la AMH –que puede realizarse en cualquier día del ciclo– puede optimizar este proceso. A pesar de que la AMH presenta algunas fluctuaciones a lo largo del ciclo, éstas son menores que las de otras hormonas como por ejemplo el estradiol y la progesterona, y son mínimas durante la fase lútea. Estas variaciones han sido estratificadas de acuerdo a diferentes grupos de edad, observándose que en todos los casos son tan pequeñas que no tienen ninguna significación clínica (6).
Se ha visto que la AMH puede servir para identificar con precisión a las mujeres que están en riesgo de tener una respuesta ovárica excesiva en una estimulación ovárica controlada. En el metanálisis de Broer y cols. se demostró que la AMH servía para identificar a las mujeres en riesgo de padecer síndrome de híper estimulación ovárica (SHO) (7).
De hecho, en el estudio de Arce y cols., se evidenció que la prevalencia de pacientes con respuesta ovárica alta (p.e. mayor o igual que 15 oocitos recuperados) era aproximadamente tres veces más alta en las mujeres con altos niveles de AMH (mayor que 5,2 ng/ml) en comparación a las mujeres con niveles más bajos, independientemente del protocolo utilizado (agonista o antagonista de GnRH) (8). Se evidenció también que el tipo de gonadotropina utilizada para la estimulación influye sobre las altas tasas de respuesta y sobre los resultados clínicos en mujeres identificadas como altamente respondedoras con niveles elevados de AMH. Concretamente, el porcentaje de mujeres con respuesta ovárica alta fue significativamente menor con HP-hMG comparado con FSHr, en ambos protocolos (agonista: 33% versus 51%, p es igual 0,025; antagonista: 31% versus 49%, p es igual 0,015). Dentro de cada protocolo, las variables como la tasa de fertilización, el número de embriones / blastocistos disponibles para la transferencia, porcentaje de mujeres con blastocistos de buena calidad fueron similares entre los grupos HP-hMG y FSHr, en el grupo de mujeres con niveles altos de AMH. Sin embargo, se observó una tendencia mayor en las tasas de nacidos vivos en el grupo tratado con HP-hMG comparado con FSHr (34% versus 23%, p es igual 0,075).
A modo de conclusión, destacar que los datos mostrados hasta el momento indican que la AMH predice la respuesta ovárica, permitiendo seleccionar la gonadotropina apropiada para conseguir mayores tasas de nacimientos, por lo que, en definitiva, mejora la eficacia y seguridad de las técnicas de fertilización in vitro. Por primera vez está disponible un ensayo robusto totalmente automatizado para la determinación de la AMH, cuyos valores sirven, como se ha demostrado, para predecir la respuesta ovárica y seleccionar el análogo de la GnRH más apropiado.
REFERENCIAS
1. Beckman Coulter. Urgent Field Safety Notice – FSN 20434-3. 2 de Julio de 2013. Disponible en http://www.mhra.gov.uk/home/groups/fsn/documents/fieldsafetynotice/con297532.pdf.
2. Gassner D, Jung R. First fully automated immunoassay for anti-Müllerian hormone. Clin Chem Lab Med. 2014 Aug 1; 52(8):1143-52.
3. Deb S, Jayaprakasan K, Campbell BK, Clewes JS, Johnson IR, Raine-Fenning NJ. Intraobserver and interobserver reliability of automated antral follicle counts made using three-dimensional ultrasound and SonoAVC. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Apr; 33(4):477-83.
4. Devroey P, Pellicer A, Nyboe Andersen A, Arce JC; Menopur in GnRH Antagonist Cycles with Single Embryo Transfer Trial Group. A randomized assessor-blind trial comparing highly purified hMG and recombinant FSH in a GnRH antagonist cycle with compulsory single-blastocyst transfer. Fertil Steril. 2012 Mar; 97(3):561-71.
5. Andersen AN, Witjes H, Gordon K, Mannaerts B; Xpect investigators. Predictive factors of ovarian response and clinical outcome after IVF/ICSI following a rFSH/GnRH antagonist protocol with or without oral contraceptive pre-treatment. Hum Reprod. 2011 Dec; 26(12):3413-23.
6. Kissell KA, Danaher MR, Schisterman EF, Wactawski-Wende J, Ahrens KA, Schliep K, et al. Biological variability in serum anti-Müllerian hormone throughout the menstrual cycle in ovulatory and sporadic anovulatory cycles in eumenorrheic women. Hum Reprod. 2014 Aug; 29(8):1764-72.
7. Broer SL, Dólleman M, Opmeer BC, Fauser BC, Mol BW, Broekmans FJ. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011 Jan-Feb; 17(1):46-54.
8. Arce JC, Klein BM, La Marca A. The rate of high ovarian response in women identified at risk by a high serum AMH level is influenced by the type of gonadotropin. Gynecol Endocrinol. 2014 Jun; 30(6):444-50.
