Congreso ESMO 2012 – Identificación de la complejidad de la señalización androgénica en el cáncer de próstata: Una guía para el desarrollo terapéutico
En octubre se celebró en Viena (Austria), el European Society for Medical Oncology – ESMO Congress 2012. En una de las exposiciones de la cita se abordó el camino que debería seguir la evolución en la señalización androgénica en el marco del tratamiento del cáncer prostático resistente a la castración.Como ha podido observarse en diversos estudios, la inhibición de la señalización androgénica en pacientes con CPRCm tratados con quimioterapia aumenta su supervivencia.
Así, al comparar abiraterona con placebo, se observó que, mientras el fármaco activo presentó una supervivencia de 14,8 meses (IC95%: 14,1-15,4), con placebo la SG fue de 10,9 meses (IC95%: 10,2-12,0). El HR con abiraterona fue de 0,646 (IC95%: 0,54-0,77; p<0,0001). (1)
En la misma línea, al comparar enzalutamida con placebo, la SG con el fármaco activo fue de 18,4 meses y con placebo de 13,6, y el HR con enzalutamida de 0,631 (IC95%: 0,529-0,752; p<0,0001). (2)
Dado que la inhibición de la biosíntesis androgénica ha mostrado buenos resultados, en la actualidad se está evaluando el uso de esta aproximación terapéutica en pacientes con CPRCm sin experiencia en tratamientos quimioterápicos. (3)
La llegada de nuevos fármacos para el tratamiento del CPRCm, tales como sipuleucel-T, abiraterona, cabazitaxel, enzalutamida o cloruro de radio-223, ha puesto de relieve la importancia de su correcta secuenciación para optimizar los resultados de los tratamientos.
Para ello, parece importante detallar las diferentes vías de señalización androgénicas que rigen la evolución del cáncer de próstata resistente a la castración. En líneas generales, dichas vías pueden clasificarse en: biosíntesis de esteroides intracrina, activación del receptor androgénico aberrante o (una vez el CPRCm ya no es dependiente de andrógenos) interacción con otras vías de señalización
En relación a la biosíntesis de esteroides intracrina, abiraterona ha mostrado eficacia en pacientes con sobreexpresión del receptor androgénico y expresión del gen CYP17. (4)
El tratamiento con abiraterona produce una depleción sostenida de los niveles de testosterona, tanto a nivel sanguíneo como en la médula ósea. (4)
Sin embargo, una consecuencia fisiológica de esta inhibición, que podría contribuir a la subsiguiente resistencia, es la persistencia de la vía de señalización androgénica tras el tratamiento con abiraterona. Dicha persistencia vendría dada por el incremento en la expresión del receptor androgénico a nivel nuclear que, como antes se señalaba, tiene lugar en pacientes que experimentan respuesta a abiraterona. (4)
La sobreexpresión del receptor androgénico es una alteración molecular frecuente en el CPRCm, ya sea en la fase previa al tratamiento, tras la depleción farmacológica de los niveles de testosterona o en fases metastásicas. Los incrementos en los niveles de receptor androgénico vienen mediados por la sobreexpresión del ARNm de su gen, por mutaciones del gen de dicho receptor y por variantes en el splicing. Además, se observa una sobreexpresión de las enzimas dirigidas a la síntesis intracrina y una activación de quinasas que explicaría el desarrollo de vías de señalización alternativas. (5)
Tras el tratamiento con enzalutamida, se observa un cambio en la localización subcelular del receptor androgénico, que ha sido relacionado con la reducción de los niveles de PSA. Una de las consecuencias fisiológicas de la inhibición del receptor androgénico son los incrementos significativos en los niveles de testosterona y de DHT, tanto a nivel sanguíneo como en la médula ósea. (4)
Los diversos datos nos muestran que el uso de enzalutamida inhibe el receptor androgénico, hecho que condiciona incrementos en los niveles de testosterona, mientras que el uso de abiraterona reduce la concentración de testosterona, hecho que conlleva una sobreexpresión del receptor androgénico
Así, para evaluar la posible sinergia de estos dos tratamientos, se ha diseñado un estudio (identificador NCT101650194, clinicaltrials. gov) en el que se evaluará la eficacia y otros aspectos tales como los factores de predicción de respuesta o los efectos sobre el microentorno tumoral.
Los nuevos tratamientos producen un retraso en el tiempo transcurrido hasta que los pacientes reciben quimioterapia. Será importante evaluar cómo este retraso se traduce en la práctica clínica habitual.
La quimioterapia, precisamente, es la aproximación terapéutica convencional una vez el CPRCm deja de depender de andrógenos. Sin embargo, se ha sugerido que el mecanismo de acción de la quimioterapia podría afectar también a las vías de señalización androgénicas que estimulan la progresión del CPRCm cuando aún es hormonodependiente.
Los agentes antimitóticos se unen a los microtúbulos en diversos puntos, hecho que confiere a cada uno de dichos agentes sus características particulares. El impacto de los taxanos sobre el ciclo celular (inhibiendo la fase G2-M) produce la muerte celular, mientras que la ablación androgénica bloquea la progresión de la fase G1-S. (6), (7) Esta podría ser ya una primera relación sinérgica entre ambas aproximaciones terapéuticas en el tratamiento del CPRCm.
Sin embargo, podría existir otra relación entre el uso de taxanos y las vías de señalización androgénicas ya que los microtúbulos, además de sus funciones en la división celular y la mitosis, también actúan en el transporte de vesículas, en la función mitocondrial y en las vías de señalización intracelulares. (8)
Este hecho llevó a plantear la hipótesis de que los microtúbulos facilitarían la translocación nuclear del receptor androgénico, incrementando la vía de señalización relacionada con dicho receptor. (9)
Dicha hipótesis explicaría por qué el tratamiento con docetaxel en pacientes con cáncer de próstata redujo la translocación nuclear del receptor androgénico, lo que demostraría un mecanismo de acción alternativo de los taxanos en el tratamiento del cáncer de próstata, diferente a su interferencia en el ciclo celular. (9)
Está previsto verificar este nuevo mecanismo de acción en cabazitaxel en próximos estudios.
Para el manejo adecuado del cáncer de próstata avanzado, teniendo en cuenta la aparición reciente de varias nuevas alternativas terapéuticas, es extremadamente necesario disponer de factores de predicción de respuesta al tratamiento, ya que la heterogeneidad de los pacientes requiere de una secuenciación guiada por dichos factores.
Los nuevos tratamientos, en sus correspondientes ensayos clínicos, han generado incrementos de la supervivencia de un promedio de 3,5 meses. Así, si los pacientes pudieran acumular el beneficio de los 6 nuevos agentes, el incremento de la supervivencia podría llegar a ser de 18 meses, lo cual supondría un incremento de la supervivencia del 200%.
Este incremento de la supervivencia podría traducirse, teóricamente, en pasar de una esperanza de vida de 5 años a una de 15. Para ello, deben adquirirse conocimientos relativos a cómo combinar los tratamientos de forma efectiva por medio de factores de predicción que permitan optimizar la combinación y secuenciación de los fármacos disponibles. Además, será necesario relacionar los conocimientos relativos a la progresión del cáncer de próstata con las decisiones clínicas a tomar.
El marco conceptual a desarrollar vendrá delimitado por la transición de la señalización androgénica de endocrina aparacrina, la heterogeneidad de dicha señalización, el microentorno y las relaciones de dependencia.
Por todo ello, la evolución del tratamiento pasará por una “medicina de precisión” que permita integrar todos los conocimientos disponibles en beneficio de los pacientes con cáncer de próstata.
Referencias:
