Congreso ESMO – Modelos terapéuticos tradicionales y personalizados en los tumores gastrointestinales y endocrinos:el papel de los marcadores histológicos y clínicos
En la ciudad de Amsterdan, Países Bajos, se realizó el Congreso ECCO-ESMO. Una de sus principales ponencia fue la Revolución en el Cuidado en Salud Personalizado: Hacia Resultados Mejorados en Oncología.
En la actualidad, en oncología se pueden diferenciar dos apartados, la oncología clínica clásica y la oncología molecular. Se debe emplear el conocimiento y la experiencia clínica y completarlo con un profundo conocimiento de la oncología molecular para un adecuado futuro.
Por ejemplo, en el ámbito del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) los tratamientos dirigidos aparecieron en el año 2004. El primero que se utilizó fue bevacizumab que se administró junto con la QT, posteriormente se incorporaron los inhibidores EGFR como cetuximab y luego panitumumab, siendo los últimos en llegar aflibercept y regorafenib. En todos los casos, la incorporación de un nuevo agente farmacológico se ha acompañado de un aumento en la supervivencia global (SG) de los pacientes.
Aun así no se puede considerar al CCRm como el mejor grupo de tumores para hacer el análisis de las terapias dirigidas. El motivo es que existen demasiadas vías interconectadas que hace que sea muy complicado el bloquear una de ellas y obtener respuestas terapéuticas adecuadas. A veces, incluso dentro del mismo paciente existen diferencias entre las vías activadas en el tumor principal y las que se encuentran en las metástasis, es por tanto un tumor muy heterogéneo.
Afortunadamente no ocurre igual en todos los tumores, así en los tumores gastrointestinales, neuroendocrinos y otros, sí existen diferentes dianas moleculares adecuadas para ser neutralizadas y mejorar la supervivencia de los pacientes. Para estas dianas se han encontrado fármacos biológicos que las pueden bloquear, porque son fácilmente localizables y se pueden dirigir contra ellas y bloquearlas sin que existan vías alternativas que las circunvalen.
Se sabe desde hace mucho tiempo que en los síndromes hereditarios, como neurofibromatosis (NF), la esclerosis tuberosa (TSC) o el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), se ha observado que la activación en la vía del mTOR (PI3K-Akt-mTOR) se relacionaba con un aumento en la incidencia de los tumores neuroendocrinos (NETs). De los datos preclínicos sabemos que desde el tumor inicial hasta la progresión del mismo se producía un aumento de la señalización del mTOR.
Recientemente en los tumores pancreáticos neuroendocrinos, se analizó el tipo histológico y se compararon los adenocarcinomas con los tumores neuroendocrinos. Se han secuenciado genes viendo las diferencias genéticas que existían entre ambos tipos tumorales.
Estos datos han llevado a un profundo desarrollo clínico tratando de encontrar inhibidores de la vía mTOR en los NETs, pero realmente sólo ha habido un ensayo clínico positivo, los demás han sido negativos. La principal razón de que haya ocurrido esto se debe a la no existencia de biomarcadores previos que permitieran una adecuada selección de pacientes para estos ensayos.
Es decir, que se encontrara el subgrupo de pacientes en los que la actuación sobre esa vía tuviera efectos terapéuticos.
Desde un punto de vista anatomopatológico, los NETs se pueden diferenciar en dos tipos, los de grado 1 y 2 y los de grado 3 y 4, siendo los primeros bien diferenciados y los del segundo grupo pobremente diferenciados (NET vs. NEC). Desde el punto de vista funcional, se tienen los síndromes carcinoides, los insulinomas, los gastrinomas y los VPomas; todos ellos producen hormonas.
También es importante la localización primaria inicial, diferenciándose entre los pancreáticos y los intestinales, presentando una supervivencia global (SG) a los 5 años de un 40 a un 50% en el primer grupo y de un 70 al 90 % en el segundo grupo.
Caso clínico:
Paciente varón de 48 años de edad diagnosticado de un NET pancreático no funcional, con enfermedad extra hepática irresecable y con la aparición en las imágenes radiológicas de positividad en la escintigrafía. En la biopsia se observó que era un NET de grado 2 con un Ki del 4% con restos mitóticos de 2×10 pero sin necrosis intratumorales ni masas vasculares.
El paciente fue incluido en el estudio de fase III, RADIANT-3, siendo aleatorizado al grupo experimental, recibiendo everolimus y presentando una supervivencia libre de progresión (SLP) de 28 meses frente a la media de 11 meses del resto del grupo.
Cuando el paciente progresó, se le practicó una biopsia y se observó que presentaba una mutación del PTEN. Adicionalmente se analizaron 80 genes más (con un nuevo método analítico).
Pasando ahora a otro tipo de tumor, al cáncer de tiroides (CT), en el que existen varias mutaciones sobre todo en el CT folicular, ambos tumores son genéticamente diferentes y eso lleva también a que puedan presentar resistencias variadas.
El nuevo escenario del CT radiorresistente ha cambiado y aún lo hará más en el futuro, es la primera vez que en el Congreso de ASCO en la sesión plenaria se incluye un estudio sobre CT, el estudio DECISION. Además, existen otros dos estudios el SELECT y el VERIFY, trabajando también en esta patología. Si los ensayos siguen adelante, es posible que haya 3 nuevos fármacos en CT.
Centrándose en la medicina personalizada en el CT, se observó que en aquellos pacientes con mutación BRAF no se regulaban ciertos receptores celulares, impidiéndose la introducción de iodina en la célula. En un estudio realizado en ratones transgénicos en los que se consiguió inducir la activación del BRAF V600E, se observó que esta activación llevaba a la aparición de tumores pobremente diferenciados, con una alta incidencia en la invasión de vasos sanguíneos y tejidos circundantes. Pero también se verificó que inhibiendo esta mutación, los receptores volvían a expresarse revirtiendo los efectos de la activación.
Seluteminib es un inhibidor del MEK que también puede bloquear la vía del BRAF. En este año se ha publicado por Hoy cols.1 los resultados de un ensayo clínico con seluteminib. En el estudio se intentaba re-sensibilizar a los pacientes que eran radio- resistentes. A estos pacientes se les administraba una dosis de seluteminib de 75 mg, dos veces al día, durante 5 semanas y al finalizar se les volvía a realizar un PET-TAC y se le comparaba con el inicial. Si había habido respuesta se continuaba con seluteminib y se le volvía a aplicar tratamiento con radioiodina.
Los resultados de la re-sensibilización fueron, en general, buenos con un amplio porcentaje de pacientes re-sensibilizados. A estos pacientes se les volvió a administrar el tratamiento con radioioidina, observándose que existían respuestas parciales, y que éstas eran más importantes mientras mayor había sido la respuesta a la re-sensibilización.
Caso clínico:
Una paciente femenina de 54 años, diagnosticada de cáncer de tiroides medular (CTM) no familiar, tratada quirúrgicamente con la cirugía estándar para estos casos (extirpación completa del tiroides y linfadenectomía bilateral). A la muestra tumoral de la biopsia se le realizó un estudio anatomo patológico, verificándose que era un tumor neuroendocrino. A la paciente se le hizo una TAC, observándose metástasis tumorales, por lo que se inició tratamiento con una terapia dirigida, vandetanib, con lo que alcanzó una respuesta completa (RC) radiológica cuya duración fue de 3 años.
El ensayo ZETA fue un estudio de fase III realizado en pacientes con CTM avanzado a los que se les administró vandetanib. Los resultados de este ensayo confirmaron que aumentaba la supervivencia libre de progresión (siendo estadísticamente significativo) en estos pacientes con CTM (2,3).
Como parte del estudio se realizaron análisis genéticos moleculares con el mismo panel de genes comentado al inicio de la presentación, observándose que vandetanib era más activo en pacientes con tumores neuroendocrinos que presentaban mutaciones en uno o dos alelos para el RET. Además, en función de las inmunotinciones, se ha observado que existe una sobreexpresión del EFGR.Hay, por tanto, 2 dianas terapéuticas (RET y EFGR) sobre las que vandetanib presenta ciertos efectos, lo que podría explicar el porqué de esa supervivencia tan larga en la paciente del caso clínico.
Por otra parte, en opinión del ponente se está realizando lo contrario de lo que debería estar haciéndose. Se está partiendo de una aproximación médica o clínica clásica en vez de una aproximación basada en la medicina personalizada. Se están buscando marcadores moleculares tras ver cómo responden al tratamiento, tanto en un tipo de tumor como en el CCRm.
En un ensayo clínico de fase III en pacientes con CCRm(4), en el que se comparó FOLFOX4 y panitumumab frente a FOLFOX4 y placebo, se observó en el análisis primario que había un aumento estadísticamente significativo en la SLP, que fue aún más clara en pacientes con mutaciones KRAS y NRAS. Además, si se incluían pacientes sin las mutaciones mencionadas previamente, los resultados de la SLP mejoraban notablemente. A pesar de todo, en este estudio la SG fue negativa.
Quizá con un mejor cribado diagnóstico realizado para las mutaciones se pueda conseguir aumentar la SG, de hecho en algunos análisis de subgrupos de población se observa que hay una tendencia positiva en la SG. La SG se ha logrado aumentar en 7,4 meses cuando se consigue hacer una selección de pacientes adecuada, basándose no sólo en mutaciones KRAS sino también NRAS, siendo la primera vez que se consigue este aumento tan importante.
El ejemplo más significativo de la importancia de una clara diana molecular es la mutación BRAF. Se ha demostrado, en al menos 2 tumores, que la terapia dirigida contra esta mutación es beneficiosa para el paciente. Son el caso del melanoma y del CCRm positivo a esta mutación, que sólo representa un 8-10%. Sin embargo, en pacientes con CCRm se ha observado que incluso en aquéllos que responden al tratamiento suelen recaer, se cree que debido fundamentalmente a la activación de la vía EGFR.
Caso clínico:
Paciente varón de 48 años de edad, diagnosticado de CCRm en abril de 2010 con afectación tumoral en colon izquierdo y metástasis hepáticas en ambos lóbulos, con ganglios linfáticos positivos en el mediastino y en el retroperitoneo.
Se le administró una primera línea con FOLFOX y bevacizumab, posteriormente se le dio una 2ª línea con FOLFIRI y cetuximab.Al finalizar los tratamientos se le realizaron análisis genéticos y se observó que presentaba mutaciones del BRAF, motivo por el que se le incluyó en un estudio de fase I con un inhibidor del BRAF de 2ª generación, en teoría más potente que vemurafenib. Se observó en la imagen radiológica una importante respuesta.
CONCLUSIONES:
• Los tumores poco frecuentes se han convertido en el ejemplo a seguir en la medicina personalizada, siendo incluso mejores que las neoplasias frecuentes.
• Los secuenciadores de última generación han permitido la identificación de muchas mutaciones tumorales. Es importante tener en cuenta que las mutaciones genéticas no son tumor-adictivas.
• Los tratamientos moleculares dirigidos están cambiando el manejo de los tumores endocrinos:
– El carcinoma tiroideo se ha convertido en el paradigma de la medicina personalizada.
• El CCR sigue siendo todavía una enfermedad compleja con muchas vías interconectadas lo que hace que la medicina personalizada sea incluso más complicada.
REFERENCIAS
1. A.L. Ho, R.K. Grewal, R. Leboeuf y cols. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med. 14; 368(7): 623-32. (2013).
2. S. A. Wells Jr, B. G. Robinson, R. F. Gagel y cols. Vandetanib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer: A Randomized, Double-Blind Phase III Trial. J Clin Oncol. 30; 2: 134-41 (2012).
3. D. Vitagliano, V. De Falco, A. Tamburrino y cols. The tyrosine kinase inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocr Relat Cancer. 18(1):1-11 (2011).
4. J. Y. Douillar, K. S. Oliner, S. Siena y cols. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutati ons in colorectal cancer. N Engl J Med. 12; 369(11):1023-34. (2013).
