CONGRESO ESMO – APUNTANDO AL EJE ANDROGÉNICO EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA
Durante el Congreso organizado por la Sociedad Europea para la Oncología Médica (ESMO)realizado en la ciudad de Madrid, España, se expuso: Recorriendo el escenario terapéutico en evolución del cáncer de próstata.
Con los resultados positivos de 4 ensayos clínicos de fase III usando abiraterona y enzalutamida fue confirmada la hipótesis de que en una proporción significativa de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) la enfermedad sigue siendo impulsada por la activación de la unión del ligando al receptor androgénico (RA).
El fundamento para evaluar abiraterona y enzalutamida en este contexto fue la detección de abundante RA en el núcleo —que indicó ser transcripcionalmente activo— de células tumorales provenientes de biopsias de médula ósea en pacientes con CPRC, y también la expresión de CYP17 en células tumorales.
La otra evidencia fue la observación de que los niveles intratumorales de testosterona en los pacientes con CPRC eran tan elevados, o incluso más, que los niveles de pacientes no castrados.
Estos datos indicaron de manera convincente que las células tumorales de pacientes con CPRC fueron capaces de sintetizar sus propios andrógenos a partir del colesterol, o al menos acumularon andrógenos provenientes de la suprarrenal reactivando las señales del RA.
Actualmente existe evidencia de que el RA sigue estando involucrado en la progresión de ciertos casos de CPRC resistente a abiraterona y/o enzalutamida, e incluso que otros receptores de esteroides —como el receptor de glucocorticoides— pueden tomar el control en otros casos.
En 2005 se encontró que el 50% – 70% de los casos de cáncer de próstata (CP) tenían una fusión genética en la cual un promotor bajo control hormonal se fusionaba con uno de los genes de la familia ETS, oncógenes capaces de promover el crecimiento, invasión y supervivencia tumoral.
Esta alteración evidentemente puede explicar que el RA —en realidad, los receptores de esteroides, ya que luego se demostró que el receptor estrogénico alfa puede también estar involucrado en estas fusiones— promueva el crecimiento y la progresión del CP.
La fusión más común involucra a TMPRSS2 y ERG, que están tan cerca entre sí en el cromosoma 21 que si se usara una sonda para cada gen siempre se superpondrían, independientemente de que la fusión exista o no.
Mediante hibridización fluorescente in situ (FISH) usando dos sondas, una para el iniciador (primer) 5´de ERG (verde) y la otra para el propio ERG (roja), cuando ocurre una fusión entre TMPRSS2 y ERG la sonda verde se mueve a otra parte del núcleo y se observa una separación de ambas sondas, o se pierde completamente (cuando ocurre una deleción).
Con este método se puede clasificar al CP en 4 clases: i) una sin rearreglo de estos genes; ii) otra en la que las sondas se separan; iii) otra en la que la sonda verde está ausente; iv) y otra en la que se observan varias copias de ambas sondas, que se ha llamado clase 2+Edel.
En los pacientes con CPRC con tumores con fusión de ERG, el ERG seguirá estando altamente expresado en las células tumorales; mientras que el ERG no se expresará en el CPRC sin fusión del ERG.
Esto sugiere que el CPRC sigue actuando como mecanismo de respuesta hormonal en el CPRC. Estas fusiones pueden ser identificadas también en células tumorales circulantes.
El análisis de las biopsias de los pacientes con CPRC del ensayo COU-AA-302 permitió determinar que, si bien los pacientes de todas las clases respondieron al tratamiento con abiraterona la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), una de las dos variables primarias del ensayo, fue mayor en los pacientes con la fusión de clase 2+Edel.
En este subgrupo, la mediana de la SLPr fue de 5.4 meses con placebo + prednisona vs. 22.0 meses con abiraterona + prednisona, con una razón de riesgos (HR) de 0.3; mientras que en los pacientes sin la fusión la mediana de la SLPr fue de 8.3 meses con placebo + prednisona vs. 16.4 meses con abiraterona + prednisona (HR igual 0.53) (1).
En este estudio no hubo un número suficiente de casos para poder comparar las distintas clases de fusiones entre sí, y esta señal no fue lo suficientemente potente para usar esta prueba aislada, pero que podría llegar a integrar una prueba multiplex junto con otros biomarcadores.
De los pacientes con CPRC, que expresaban tanto RA nuclear como CYP17 antes de recibir abiraterona, el 82% estuvo en tratamiento con abiraterona durante más de 4 meses; mientras que en los sujetos sin expresión de alguno de los dos biomarcadores el 91% estuvo en tratamiento con abiraterona durante menos de 4 meses (2).
Aunque el estudio fue relativamente pequeño, estos resultados son muy promisorios para pasar a formar parte de una prueba multiplex.
Las variantes de empalme del RA incluyeron algunas que carecían del dominio de unión al ligando, la más común y la más estudiada, fue RA-V7.
Dado que tanto abiraterona como enzalutamida están dirigidas a inhibir la unión del ligando al RA, estas variantes serían resistentes a estas drogas.
En un estudio con un solo centro se evaluaron las variantes de empalme del RA en células tumorales circulantes de pacientes sometidos a tratamiento con abiraterona, enzalutamida, o ambas en sucesión.
En este último grupo la gran mayoría fue tratada primero con abiraterona, y en general exhibieron aumento del nivel de antígeno prostático específico (PSA) o solo una modesta disminución durante la terapia con la segunda droga, en consonancia con los hallazgos de otros estudios retrospectivos relativamente pequeños.
Los resultados con respecto a la variante RA-V7 fueron contundentes. La mayoría de los pacientes con aumento de PSA fueron RA-V7-positivos, y prácticamente ningún paciente RA-V7-positivo exhibió reducción del PSA con el tratamiento con abiraterona o enzalutamida (3).
Solo el 10% de los pacientes que no habían recibido alguna de las dos drogas previamente fueron RA-V7-positivos, pero la proporción se elevó al 50% – 70% en los que previamente recibieron abiraterona o enzalutamida.
En caso de confirmarse este hallazgo se podría determinar la utilidad de la terapia secuencial con abiraterona y enzalutamida sobre la base de un simple análisis de sangre.
El análisis de los datos del ensayo COU-AA-301 muestra que los pacientes con CPRC con niveles séricos de testosterona por debajo de la mediana tuvieron una supervivencia global (SG) inferior a la de los pacientes con testosterona por encima de la mediana (4). Ambos subgrupos se beneficiaron por igual con la terapia con abiraterona, de modo que este fue sólo un biomarcador pronóstico, y no un predictor de respuesta; pero, de todos modos, esta observación es informativa sobre la biología del tumor.
Obtener biopsias seriadas de un paciente es muy invasivo y poco práctico; por este motivo se evalúa el ADN tumoral circulante en plasma, que requiere ser discriminado del ADN circulante de tejidos normales.
Usando esta metodología se identificó un paciente con CPRC tratado hace unos años con enzalutamida postdocetaxel que recibía dexametasona para mantener su estado funcional (una terapia raramente usada hoy en día), en el cual en el momento en que progresó con enzalutamida más dexametasona se detectó una mutación puntual en la posición 708 del RA que hacía que este último fuese activado por glucocorticoides en una serie de ensayos funcionales.
Esta evidencia mostró que prednisona o dexametasona, drogas frecuentemente administradas a los pacientes con CPRC, pudieron estimular su crecimiento.
Esta mutación por lo general ocurre en alrededor del 15% de los pacientes y podría ser usada para determinar cuándo los corticoides —a los cuales responde la mayoría de los pacientes con CPRC— pasan a estimular al tumor.
La presencia de un alto número de copias del RA se correlaciona con la resistencia a abiraterona.
Es interesante la observación de un paciente que desarrolló resistencia a bicalutamida. La biopsia de una lesión hepática mostró una mutación puntual en posición 742 del RA, que desde hace 20 años se sabe que determina que el RA pase a ser estimulado por bicalutamida.
Lo notable es que luego no volvió a detectarse esa mutación en biopsias repetidas ni en plasma; pero, después de múltiples terapias —que incluyeron abiraterona y docetaxel— la mutación reapareció ilustrando el dinamismo del CPRC con predominio de ciertos clones resistentes a la terapia en un momento, que luego cedieron su lugar a otros clones con genoma y biología diferentes, para eventualmente reaparecer según las circunstancias (5).
En conclusión, el RA sigue teniendo un rol central en el CPRC:
• Los datos emergentes de los biomarcadores proveyeron información sobre la biología subyacente a la resistencia a los agentes dirigidos contra el RA.
• Los biomarcadores pueden ser útiles para mejorar los desenlaces de los pacientes:
– la sobreexpresión de RA y CYP17, y la fusión de ERG clase 2+Edel se asociaron con sensibilidad a abiraterona;
– la amplificación del RA, las mutaciones puntuales y las variantes de empalme del RA se asociaron con resistencia;
– una menor concentración de andrógenos séricos se asoció con peor pronóstico.
• Estos datos requieren mayor evaluación y validación en ensayos clínicos prospectivos.
Referencias
1 Attard G, de Bono JS, Li W, Molina A, Griffin TW, Kheoh TS, et al. ERG rearrangements and association with clinical outcome in patients (pts) receiving abiraterone acetate (AA): Results from the COU-AA-302 study in chemotherapy (chemo)-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): abstract 5004.
2 Efstathiou E, Titus M, Tsavachidou D, Tzelepi V, Wen S, Hoang A, et al. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrate-resistant prostate cancer in bone. J Clin Oncol 2012 Feb 20; 30(6):637–43.
3 Antonarakis ES, Lu C, Wang H, Luber B, Nakazawa M, Roeser JC, et al. AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. N Engl J Med 2014 Sep 3;371(11):1028–38.
4 Ryan CJ, Molina A, Li J, Kheoh T, Small EJ, Haqq CM, et al. Serum androgens as prognostic biomarkers in castration resistant prostate cancer: results from an analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2013 Aug 1; 31(22):2791–8.
5 Carreira S, Romanel A, Goodall J, Grist E, Ferraldeschi R, Miranda S, et al. Tumor clone dynamics in lethal prostate cancer. Sci Transl Med 2014 Sep 17; 6(254):254ra125-254ra 125.
Ver artículos de Oncología, Hematología y Dolor
