Congreso ESMO – Biología de la evolución del tumor: Mecanismos de resistencia a la inhibición de angiogénesis
Oncología y hematología  

Congreso ESMO – Biología de la evolución del tumor: Mecanismos de resistencia a la inhibición de angiogénesis

Spectr News Theme Laura Villena
25 Abril

En el Congreso organizado por la Sociedad Europea para la Medicina Oncológica (ESMO), realizado en la ciudad de Copenhague, Dinamarca, revisamos la conferencia; Controlando la progresión de la enfermedad en el cáncer colorrectal metastásico: Pasos hacia la comprensión de la evolución del tumor.

La angiogénesis actualmente es un concepto bien establecido en el estudio de la evolución del cáncer, y su inhibición es un blanco ampliamente utilizado para los tratamientos oncológicos.

Las terapias antiangiogénicas tienen como blanco las células endoteliales. Sin embargo, en los últimos años se ha aprendido mucho acerca de la existencia de resistencia a la acción de los agentes antiangiogénicos, mayormente sobre la base de mecanismos de resistencia nogenéticos.

Se han descrito varios mecanismos de resistencia a la inhibición de la angiogénesis, pero todavía es limitado el conocimiento sobre los detalles de su actividad.

A partir de la investigación basada en diferentes modelos animales se han podido obtener ciertos datos sobre los mecanismos de resistencia a la inhibición angiogénica, tales como, por ejemplo: la existencia de modos de resistencia intrínseca o adquirida, y la actividad anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) como resultado de una presión de selección.

Se han descripto varios mecanismos de resistencia a la inhibición de la angiogénesis.

Los principales son: i) la redundancia del factor de crecimiento, ii) el reclutamiento de las células derivadas de la médula ósea, iii) la actividad de las células estromales locales, iv) la cooptación de vasos, v) la imitación vasculogénica, vi) el incremento de la invasividad y la metástasis, a los que hay que agregar una serie de otros mecanismos emergentes (1).

A nivel celular la acción de un tratamiento antiangiogénico lleva a la hipoxia, ante lo cual se produce mayor expresión de factores proangiogénicos.

Esto puede llevar a la redundancia de las vías activadas y/o a la resistencia mediante la activación de vías alternativas de la angiogénesis.

Por lo tanto, los tratamientos dirigidos a un único factor de crecimiento a largo plazo pueden tener efectos limitados sobre la angiogénesis.

El concepto de redundancia de los factores de crecimiento fue evaluado en diversos estudios realizados en humanos que demostraron que ante un tratamiento antiangiogénico se generó una suprarregulación de diversos factores de crecimiento, tales como, por ejemplo: FGF2, PIGF y VEGF (2,3).

Existen muchos factores de crecimiento angiogénico involucrados, pero los mecanismos específicos de resistencia dependerán del tipo de cáncer y de las características del inhibidor.

En un modelo animal fue demostrada la adquisición de resistencia a factores antiangiogénicos mediante la producción de anticuerpos inhibidores anti-VEGFR-2 (4).

Catorce días después del inicio de la terapia fue observada una aceleración de la vascularidad del tumor con posterior recrecimiento del mismo y a partir del aumento en la expresión de FGF-1, FGF-2, Ephrin-A1, Ephrin-A2 y angiopoietina-1.

En humanos también se demostró que después de 12 días de tratamiento con bevacizumab en pacientes con cáncer rectal se observaron niveles plasmáticos sustancialmente elevados de PIGF.

En un estudio de fase II —en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de FOLFIRI (5 fluorouracilo/irinotecan) más bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sin tratamiento previo (6)— se observó el incremento de los niveles plasmáticos de diversas citoquinas y de factores angiogénicos (FGF2, HGF, PIGF, SDF-1, MCP-3, IL-8) incluso antes de la evidencia clínica de progresión de la enfermedad.

La presencia de niveles elevados de IL-8 en el momento basal fue asociada con menor supervivencia libre de progresión (SLP).

En consecuencia, estos factores pueden ser vistos como potenciales marcadores de evasión al tratamiento con agentes antiangiogénicos y posible resistencia al tratamiento.

El incremento en los niveles plasmáticos de IL-8 podría ser secundario a una respuesta proinflamatoria que lleve a un aumento de la angiogénesis a través del reclutamiento de células mieloides CD11b proangiogénicas.

Luego de la terapia antiangiogénica puede producirse una liberación de diversas citoquinas, tales como G-CSF, SDF-1, IL-8, CCL2 y MCSF, las cuales activan los péptidos Bv8 y prokinectina 2.

Estos péptidos tienen acción angiogénica a partir del reclutamiento de células derivadas de la médula ósea dentro del ambiente tumoral.

Las células reclutadas son: monocitos y macrófagos, los que por un lado secretan los factores angiogénicos TGFb, VEGF-A, VEGF-C, EGF y CXL-8 y, por otra parte, secretan metaloproteinasas (MMPs) que liberan factores de crecimiento secuestrados en la matriz estromal del tumor.

También se estimulan las MDSC (células supresoras derivadas mieloides) —una población fenotípicamente heterogénea de células mieloides inmaduras— cuya activación contribuye a la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral sosteniendo el crecimiento del tumor, incluso en presencia de anticuerpos anti- VEGF.

Finalmente se registra un aumento de las células progenitoras endoteliales que favorecen la liberación de factores angiogénicos circulantes (7).

La hipoxia generada como consecuencia del tratamiento antiangiogénico lleva a las células endoteliales y a las tumorales a liberar factores angiogénicos circulantes, entre ellos: VEGF y SDF-1, que son los principales factores quimiotácticos para las células progenitoras endoteliales. Esto favorece la diferenciación de las células endoteliales y la liberación de citoquinas proangiogénicas (8)

El otro mecanismo de resistencia a la inhibición de la angiogénesis está vinculado con la acción de las células estromales locales, entre ellas los fibroblastos asociados al cáncer (FACs) y los pericitos (3,9)

Los FACs son activados por factores de crecimiento derivados del tumor, tal como, por ejemplo, PDGF, y actúan secretando factores de crecimiento proangiogénicos (EGF, HGF, IGF, FGF, VEGF) produciendo SDF-1 —lo cual aumenta el reclutamiento de células endoteliales progenitoras— y liberando metaloproteínas, lo que se asocia con mayores niveles de factores de crecimiento unidos a la matriz. Los pericitos protegen al tumor de la terapia antiangiogénica e inducen la maduración de neovasos.

Los procesos de cooptación de vasos e imitación vasculogénica son sofisticados mecanismos de resistencia a la actividad de los agentes antiangiogénicos.

La cooptación de vasos consiste en el crecimiento de células tumorales a expensas de vasos ya existentes en tejidos cercanos, en general en áreas muy vascularizadas, tales como: cerebro, pulmón e hígado.

De esa manera no son sensibles a la acción de los inhibidores de la angiogénesis.

Esta acción es principalmente regulada por VEGF y por los efectos de la propia terapia antiangiogénica y la hipoxia.

La imitación vasculogénica es la diferenciación de las células tumorales en células vasculares a partir de la regulación que precisamente ejercen la terapia antiangiogénica y la hipoxia (10-12).

La inhibición de la angiogénesis conduce a mayor invasividad tumoral y a la producción de metástasis, lo que puede ser interpretado como un mecanismo de resistencia.

Este incremento de la invasividad local y la aceleración metastásica dependerá de las características del tumor, del tipo de agente antiangiogénico y de las dosis utilizadas.

El mecanismo que favorecería estas acciones sería la excesiva disrupción tisular secundaria a la hipoxia, lo que llevaría a una reprogramación de las células tumorales, con mayor agresividad e inducción de EMT (transición epitelial a mesénquima) a través de diferentes mecanismos, como Twist/Snail o c-MET (13,14).

En los últimos años han sido descritos nuevos mecanismos de resistencia (1, 15, 16): i) mayor heterogeneidad de las células endoteliales, que son más refractarias a la quimioterapia; ii) nuevos VEGF, tales como: VEGF121 y VEGF165a/b, que se unen a los receptores pero no inician la señalización; iii) vesículas extracelulares; iv) secuestración lisosomal; v) glicosilación; vi) polimorfismos genéticos; vii) diferentes simbiosis metabólicas.

Las vesículas extracelulares son exosomas secretados por los tumores como respuesta al estrés citotóxico o a la acción de los factores de crecimiento. Contienen diversas estructuras tomadas de las células estromales (citoquinas, ARNm, ARN mitrocondrial proangiogénico). Esas vesículas extracelulares actúan como nichos premetastásicos y tendrían un potencial proangiogénico (17,18).

Ante el panorama presentado —que muestra una creciente resistencia a la inhibición angiogénica— el gran desafío consiste en seleccionar esquemas de tratamiento con contengan drogas con bajo perfil de resistencia, o utilizar combinaciones con estrategias que prevengan el desarrollo de resistencia.

Estas combinaciones deberían dirigirse: i) hacia múltiples factores de crecimiento en forma simultánea o secuencial; ii) hacia las células derivadas de la médula ósea; iii) o hacia los pericitos y los fibroblastos asociados al cáncer.

Las maneras propuestas para alcanzar estos objetivos son: i) combinar múltiples estrategias antiangiogénicas; ii) y/o la combinación con otros regímenes de tratamiento/ quimioterapia; iii) evitar la excesiva hipoxia; iv) monitorizar la eficacia.

Aflibercept es un potente agente antiangiogénico que actúa sobre diversos blancos angiogénicos. Es una proteína de fusión que contiene porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) humanos, fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana.

Aflibercept bloquea todas las isoformas de VEGF-A, VEGF-B, PlGF (factor de crecimiento plaquetario), uniéndose 100 veces más rápido que bevacizumab a los receptores VEGF-A165, y con elevada afinidad con los receptores VEGF-A y PlGF. Contiene secuencias de proteínas humanas que ayudan a minimizar la inmunogenicidad. Su vida media en humanos es de 6 días libre y 18 días en complejo con VEGF-A (19,20).

El estudio PERMAD (NCT 02331927) es un ensayo que se está llevando a cabo comparando bevacizumab contra aflibercept, e intenta evaluar la monitorización del tratamiento antiangiogénico con el objeto de encontrar biomarcadores que permitan identificar la emergencia de resistencia.

El estudio controlará numerosos marcadores (PlGF, Ang2, VEGF, G-CSF, sVEGFR2, HGF, bFGF, MMP-9, entre otros), tanto en el momento basal como a las 2 y 4 semanas, con el objeto de definir un marcador compuesto que integre la cinética de diferentes citoquinas con un algoritmo informático.

El objetivo es precisamente evaluar el valor de este marcador compuesto en relación con la aparición de resistencia antiangiogénica.

En conclusión, la presión de selección que ejercen los agentes anti-VEGF inducen cambios en el tumor y su microambiente, los cuales pueden llevar a mayor invasividad y producción de metástasis.

La resistencia a los tratamientos antiangiogénicos requiere el uso de drogas con mayor y amplio mecanismo de acción.

Referencias
1 van Beijnum JR, Nowak-Sliwinska P, Huijbers EJ, Thijssen VL, Griffioen AW. The great escape; the hallmarks of resistance to antiangiogenic therapy. Pharmacol Rev 2015;67(2):441-61. 2 Ebos JM, Lee CR, Christensen JG, Mutsaers AJ, Kerbel RS. Multiple circulating proangiogenic factors induced by sunitinib malate are tumor-independent and correlate with antitumor efficacy. Proc Natl Acad Sci USA.2007;104(43):17069-74. 3 Bergers G, Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer 2008;8(8):592-603. 4 Casanovas O, Hicklin DJ, Bergers G, Hanahan D. Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in latestage pancreatic islet tumors. Cancer Cell. 2005 Oct;8(4):299-309. 5 Willett CG, Boucher Y, Duda DG, di Tomaso E, Munn LL, Tong RT, et al. Surrogate markers for antiangiogenic therapy and doselimiting toxicities for bevacizumab with radiation and chemotherapy: continued experience of a phase I trial in rectal cáncer patients. J Clin Oncol. 2005;23(31):8136-9. 6 Kopetz S, Hoff PM, Morris JS, Wolff RA, Eng C, Glover KY, et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010;28(3):453-9. 7 Capece D, Fischietti M, Verzella D, Gaggiano A, Cicciarelli G, Tessitore A, et al. The inflammatory microenvironment in hepatocellular carcinoma: a pivotal role for tumor-associated macrophages. Biomed Res Int. 2013;2013:187204. 8 Dai X, Tan Y, Cai S, Xiong X, Wang L, Ye Q, et al. The role of CXCR7 on the adhesion, proliferation and angiogenesis of endotelial progenitor cells. J Cell Mol Med. 2011;15(6):1299-309. 9 Stoeltzing O, Ahmad SA, Liu W, McCarty MF, Wey JS, Parikh AA, et al. Angiopoietin-1 inhibits vascular permeability, angiogenesis, and growth of hepatic colon cancer tumors. Cancer Res 2003;63(12):3370-7. 10 Donnem T, Hu J, Ferguson M, Adighibe O, Snell C, Harris AL, et al. Vessel co-option in primary human tumors and metastases: an obstacle to effective anti-angiogenic treatment? Cancer Med 2013;2(4):427-36. 11 Leenders WP, Küsters B, Verrijp K, Maass C, Wesseling P, Heerschap A, et al. Antiangiogenic therapy of cerebral melanoma
metastases results in sustained tumor progression via vessel co-option. Clin Cancer Res 2004;10(18 Pt 1):6222-30. 12 Hendrix MJ. Cancer: An extravascular route for tumour cells. Nature 2015;520(7547):300-2. 13 Ebos JM, Lee CR, Cruz-Muñoz W, Bjarnason GA, Christensen JG, Kerbel RS. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 2009;15(3):232-9. 14 Páez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Viñals F, et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009;15(3):220-31. 15 Akiyama K, Ohga N, Hida Y, Kawamoto T, Sadamoto Y, Ishikawa S, et al. Tumor endothelial cells acquire drug resistance by MDR1 up-regulation via VEGF signaling in tumor microenvironment. Am J Pathol 2012;180(3):1283-93. 16 Harper SJ, Bates DO. VEGF-A splicing: the key to anti-angiogenic therapeutics? Nat Rev Cancer 2008 Nov;8(11):880-7. 17 Finn NA, Searles CD. Intracellular and Extracellular miRNAs in Regulation of Angiogenesis Signaling. Curr Angiogenes 2012;4 (102):299-307. 18 Kholia S, Ranghino A, Garnieri P, Lopatina T, Deregibus MC, Rispoli P, et al. Extracellular vesicles as new players in angiogenesis. Vascul Pharmacol.2016. pii: S1537-1891(15)30105 1. 19 Holash J, Davis S, Papadopoulos N, Croll SD, Ho L, Russell M, et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(17):11393-8. 20 Tew WP, Gordon M, Murren J, Dupont J, Pezzulli S, Aghajanian C, et al. Phase I study of aflibercept administered subcutaneously to patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2010;16(1):358-66.

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