CONGRESO ESMO – CONSIDERACIONES SOBRE LA SECUENCIA DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO RESISTENTE A LA CASTRACIÓN
En el Congreso de la Sociedad Europea para Oncología Médica (ESMO)realizado en la ciudad de Madrid, España, se revisó el escenario terapéutico en la evolución del cáncer de próstata resistente a la castración .
La mediana de la SG en los ensayos COU-AA-302 y PREVAIL fue de alrededor de 3 años en los pacientes con CPRCm; mientras que los resultados actualizados del estudio TAX-327 realizado hace 10 años —en el cual 67% de los pacientes no tenía síntomas— mostraron una mediana de SG de 24 meses; es decir, que se ha ganado un año de vida en ese período.
Esto coincide con la SG proyectada de 3 años para el CP metastásico sensible a hormonas, que hoy es de casi 6 años. No se pueden comparar datos de ensayos clínicos distintos porque existen diferencias entre las poblaciones, pero, como además ha transcurrido una década, también podría haber diferencias en la práctica clínica en general, incluyendo la contribución del manejo multidisciplinario.
No hay disponibles datos objetivos para basar la decisión sobre la mejor terapia y su secuencia en el CPRCm porque no hay ensayos comparativos directos entre los distintos agentes ni estudios prospectivos de secuencia terapéutica.
Solo están disponibles los datos retrospectivos de un número limitado de pacientes, principalmente de centros únicos.
Las principales cuestiones a resolver con respecto a la secuencia terapéutica se relacionan con el uso de inhibidores de las señales del RA en el CPRCm antes de la quimioterapia (con docetaxel), un tema que ha adquirido mayor relevancia a partir de los resultados del ensayo CHAARTED:
• ¿Cuál inhibidor de las señales del RA usar primero? (probablemente sea una cuestión menos importante).
• ¿Se debe pasar a otro tratamiento con diferente mecanismo de acción ante la progresión con un inhibidor de las señales del RA?
• ¿Las combinaciones mejoran los resultados?
Los datos retrospectivos publicados hace unos años sobre un número limitado de pacientes de una institución con amplia experiencia en el uso de estas terapias, sugirieron que la quimioterapia con docetaxel usada luego de abiraterona no fue muy efectiva.
Sin embargo, la mediana de la SG en el ensayo COU-AA-301 con abiraterona luego de docetaxel fue de 15.8 meses, y con docetaxel en el ensayo TAX-327 (cuando abiraterona no estaba disponible) fue de 18.9 meses; mientras que en COU-AA-302, la mediana de SG con abiraterona —seguida en 70% de los casos por docetaxel— fue de 35.2 meses.
Claramente, esos datos prospectivos no mostraron alguna señal de que la terapia previa con abiraterona haya comprometido la eficacia de la quimioterapia.
La utilidad de la inhibición de las señales del receptor androgénico antes de la quimioterapia, ha sido confirmada en dos ensayos grandes en pacientes con poca sintomatología y/o asintomáticos con CPRCm sin metástasis viscerales que no fueron incluidos en el estudio COU-AA-302.
Fue una experiencia limitada del estudio PREVAIL con un HR relativamente pequeño de 0.82 con muchos pacientes del grupo placebo que se cruzaron a tratamiento con enzalutamida.
La quimioterapia como tratamiento de primera línea del CPRCm se recomienda en los casos sintomáticos y en presencia de metástasis viscerales.
La experiencia clínica indica que en los pacientes con CPmRC con metástasis viscerales que eligieron recibir un inhibidor de las señales del RA, por lo general la respuesta fue buena.
Falta determinar si la quimioterapia es la mejor alternativa inicial en el CPRCm con elevado volumen de enfermedad, rápida progresión radiológica, tumores con características anaplásicas, o tiempo breve entre la castración y la resistencia (menor que 6 meses).
Los datos de 2 estudios prospectivos y consecutivos mostraron que rápidamente, y luego de iniciar la terapia con abiraterona, se observó un aumento del número de copias del gen y de la expresión de RA de longitud completa por inmunohistoquímica, sobre todo en los pacientes que no exhibían resistencia primaria. Con la progresión se apreció la localización del RA en el núcleo.
Enzalutamida ejerció efectos opuestos bloqueando la translocación nuclear del RA, mientras que la concentración de testosterona y otros metabolitos androgénicos se incrementaron por un mecanismo fisiológico de retroalimentación, y aumentó la variante V7 del RA, que correlacionó con resistencia primaria o secundaria.
En síntesis, esos datos de dos estudios consecutivos prospectivos con metodología similar indicaron un aumento del número de copias del RA con abiraterona y reducción de la localización nuclear del RA e incremento de RA-V7 con enzalutamida.
Los datos que mostraron mayor proporción de variantes de empalme en células tumorales circulantes luego del tratamiento con abiraterona, en comparación con enzalutamida, —además de haberse obtenido en un número pequeño de pacientes— no permitieron determinar el papel que las terapias previas pudieron haber ejercido sobre este fenómeno.
El estudio COU-AA-302 mostró resultados opuestos al primero en relación con la amplificación del RA; un efecto que, más allá del escaso número de pacientes, apuntó a la heterogeneidad de la enfermedad.
Los datos retrospectivos publicados hasta la fecha sobre el uso secuencial de inhibidores de las señales del RA son todos de pacientes que previamente habían recibido docetaxel.
Con abiraterona luego de enzalutamida la mediana de la SG ha sido de 7 meses, con tasas de respuesta del PSA (mayor o igual que 50%) modestas (3%–13%).
Con enzalutamida luego de abiraterona las tasas de respuesta del PSA fueron superiores de manera consistente, pero sin una diferencia apreciable en la SG.
Estos resultados deben considerarse como generadores de hipótesis, aunque concuerdan con los datos de los estudios translacionales.
Se ha observado que un subgrupo de pacientes con resistencia primaria a abiraterona, tuvo una respuesta positiva al tratamiento con enzalutamida, remarcando una vez más la heterogeneidad de la enfermedad.
Ya se mencionó que mientras abiraterona tuvo tendencia a suprimir completamente la testosterona en el microambiente tumoral, a la vez aumentó el número de copias del RA, mientras que enzalutamida ejerció efectos inversos.
Esta evidencia podría justificar el uso combinado de ambos fármacos en un intento de bloquear el desarrollo de la resistencia primaria o de la secundaria.
Los resultados de un estudio en pacientes con CPRCm tratados con la combinación abiraterona/enzalutamida mostraron exactamente la misma proporción de resistencia primaria (alrededor de la cuarta parte de los pacientes) observada en poblaciones similares tratadas con estos fármacos en monoterapia.
Sin embargo, el desarrollo de resistencia se prolongó mucho, tal como lo puso en evidencia la mayor duración de la SLP.
El siguiente paso es identificar a aquellos pacientes que se beneficiarían con esta combinación.
Aunque se ha descrito la asociación entre la expresión de la variante RA-V7 en células tumorales circulantes y la resistencia a los nuevos inhibidores de las señales del RA, esta prueba todavía no ha sido validada y, si todo sigue bien, se demorará algunos años para estar disponible en la práctica clínica.
La determinación de la relación C terminal/N terminal del RA debería reflejar la variante de empalme V7 y también otras variantes que involucren la pérdida del extremo carbono-terminal del RA.
Una relación C terminal/N terminal del RA cercana a 1 (que implica la expresión del RA de cadena completa) —junto con sobreexpresión de RA y presencia de CYP17 en el tumor— permite mejorar la identificación de los pacientes que responderán y los que exhibirán resistencia primaria al tratamiento con la combinación abiraterona/ enzalutamida.
Próximamente serán presentados los resultados de esta evaluación junto con otras determinaciones en 170 pacientes tratados con abiraterona en un ensayo prospectivo.
En síntesis:
• Existe resistencia cruzada a los inhibidores de las señales del RA.
• Según los datos retrospectivos, el tratamiento con abiraterona antes de enzalutamida podría tener alguna leve ventaja. Esta noción es también sustentada por los datos translacionales de dos estudios prospectivos.
• Fue valiosa la determinación de la preferencia de los pacientes.
• La resistencia primaria se ha observado de manera consistente en 25%-33% de los pacientes con CPRCm con los dos inhibidores (abiraterona y enzalutamida), y no se superó con la combinación.
• La pérdida de la expresión del extremo C terminal del RA/la presencia de RA-V7 se asoció fuertemente con resistencia a los dos fármacos:
– Se requiere la validación de la metodología, pero en estos casos los pacientes deberían recibir quimioterapia o terapia experimental, aunque no hay evidencia que demuestre que este subgrupo responda a la quimioterapia.
• El desarrollo de biomarcadores predictores permitirá mejor uso secuencial de los agentes disponibles, y también su uso combinado.
