Congreso ESMO – Cuidados personalizados en los tumores de pulmón no microcíticos (CPNM)
En el Congreso Europeo del Cáncer, ESMO, realizado en la ciudad de Amsterdam, Países Bajos, en 2013, se expuso, entre otras ponencias, la revolución en el cuidado en salud personalizado: hacia resultados mejorados en oncología y los cuidados personalizados en los tumores de pulmón no microcíticos (CPNM).
En esta ponencia se van a tratar diferentes asuntos, como la selección de la quimioterapia (QT) en función de la histología del tumor y la importancia del cribado molecular para la correcta aplicación del tratamiento.
Durante décadas se han estado utilizando diferentes tratamientos con dobletes de platino y taxanos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). A pesar de las mejoras en cuanto a forma de administración o incluso menor toxicidad de los fármacos de tercera generación, no se han encontrado diferencias clínicas significativas en cuanto a la respuesta tumoral.
Con las pruebas inmuno histoquímicas adecuadas se determina el subtipo histológico hasta en un 85% de los pacientes con CPNM. Aún con esta información los resultados de los tratamientos con taxanos y platinos no son diferentes en función de la histología del tumor.
Sin embargo, en los últimos años se han realizado estudios en los que se ha relacionado la histología tumoral con la toxicidad del tratamiento. Así, en los primeros estudios que se realizaron con bevacizumab se observó que en el cáncer de pulmón (CP) escamoso aparecía con más frecuencia hemoptisis, incluso provocando la muerte, motivo por el que este tipo tumoral no puede recibir bevacizumab. Además, se realizaron re-evaluaciones retrospectivas con otros tratamientos, observándose que pemetrexed presentaba una menor eficacia en CP escamoso.
Todos los ensayos que se realizaron para probar los dobletes de platinos y taxanos en los que no se observaron diferencias en cuanto a los resultados, se hicieron en una época en la que no se practicaban análisis moleculares o genéticos. Por lo tanto, estos pacientes podían haber presentado mutaciones EGFR, fusiones ALK o cualquier error genético y no se habría valorado, lo que podría haber llevado a sesgos en cuanto a los resultados. Así por ejemplo, pacientes con mutaciones en el EGFR presentan un mejor pronóstico y una respuesta favorable a la QT que no se pudo evaluar en aquel momento.
Por otro lado existen mutaciones mutaciones en la mitad o más de los CP; la mutación EGFR es bastante frecuente, en un 10% de la población caucásica y entre un 30-40% de la asiática, en la que se hará el primer enfoque. (1-5)
En este sentido, cabe el planteamiento de qué pasaría al añadir un inhibidor del EGFR-TKI al tratamiento con un doblete de platinos y taxanos. Así, en los resultados de dos ensayos, INTACT 1 y 2, en los que se evaluó gefitinib (uno de los primeros inhibidores de la vía EGFR) se observó que no había diferencias significativas en las curvas de supervivencia (ya fuera supervivencia global —SG— o supervivencia libre de progresión —SLP—) en ninguno de los estudios.
En los estudios con erlotinib (otro inhibidor EGFR) se observó lo mismo. Como se demostró en los estudios TRIBUTE y TALENT, al añadir este fármaco tampoco mejoró la supervivencia. En la curva de la izquierda, la del estudio TRIBUTE, se ve cómo en el grupo con los inhibidores del TKI hay un momento en el que se produce un efecto preocupante, un efecto contrario o inverso en la eficacia. Con diversas investigaciones in vitro se llegó a la conclusión de que la introducción de los inhibidores actuaba en las células sensibles a quimioterapia disminuyendo su número, por lo que había una pérdida de eficacia.
Con el objetivo de investigar este efecto, se realizaron varios estudios fármaco dinámico, donde se separa durante el ciclo la administración de la QT de la del agente biológico. Uno de los primeros fue el FASTACT, realizado en población asiática. Los pacientes incluidos en el estudio recibían QT a dosis estándares junto con erlotinib o placebo administrado durante los días 15 a 28 de cada ciclo. El estudio fue positivo, consiguiéndose prolongar la SLP, con una hazard ratio (HR) de 0,47, pasando de las 23,4 semanas con placebo a 29,4 semanas con erlotinib, aunque la SG no mejoró.
En vista a los resultados obtenidos en dicho estudio se planteó la realización de un ensayo confirmatorio, el FASTACT-2, con el mismo diseño que el anterior y en el que se incluyeron 451 pacientes. En este estudio se verificó que erlotinib mejoraba la SLP pero, además, se observó que mejoraba significativamente la SG, unos 3 meses de media, con una HR de 0,79. Por último se vio que la mayoría de los pacientes que se beneficiaron fueron aquellos que presentaban mutación EGFR positiva, con un beneficio de unos 10 meses en la SLP y aproximadamente lo mismo en la SG, de gran relevancia clínica y estadísticamente significativa.
Aparte de esos fármacos biológicos anti-EGFR, también se dispone de anticuerpos monoclonales anti-EGFR como cetuximab. Éste se ha evaluado en dos grandes ensayos clínicos de fase III, el BMS-099 y el FLEX, el primero con taxanos y carboplatino y el segundo con vinorelbina y cisplatino. El estudio BMS-099 fue considerado como negativo con una mediana de aumento de la SLP de 1,3 meses y una HR de 0,89, mientras que el FLEX con una mediana de aumento de la SLP de 1,2 meses y una HR de 0,87 fue considerado positivo. La diferencia entre ambos estudios es la potencia estadística, el BMS-099 incluyó la mitad de pacientes (n es igual a 676) que el FLEX (n es igual a 1125) y no fue estadísticamente significativo.
Los resultados de estos estudios llaman la atención sobre la diferencia que existe entre ser estadísticamente significativo y la relevancia clínica. Se debe buscar la relevancia clínica de los resultados y no sólo su potencia estadística, de hecho esto es lo que buscan las agencias reguladoras, motivo por el cual a pesar de presentar estudios positivos, cetuximab no fue aprobado.
Como resumen de la terapia anti-EGFR:
• Para la primera línea de tratamiento no se deberían seleccionar pacientes en función de las características clínicas de los mismos, como se ha podido verificar en diversos ensayos:
– La SG del estudio IPASS presentó una HR de 1,18.
– La SG del ensayo First-SIGNAL presentó una HR de 1,19.
– La SG del estudio TORCH presentó una HR de 1,24.
• No se debería aceptar la posibilidad de un aumento del 20% en el riesgo de muerte.
• Los EGFR TKIs son el tratamiento de elección en pacientes que presentan mutación.
Sobre las mutaciones ALK y un nuevo fármaco, crizotinib, mencionar que se observó, en un estudio fase I, qué pacientes respondían al tratamiento. En ellos se realizaron análisis moleculares, identificando lo que era principalmente activo en pacientes con mutaciones ALK. Los resultados mostraron que este tipo de pacientes presentaba una tasa de respuesta global de un 63% (era activo en 10 pacientes de 19) y, de acuerdo con lo publicado por Kwak y cols.(6), de hasta un 57% en otros estudios (respuesta en 47 pacientes de 82).
Estos resultados llevaron a que la FDA lo aprobara rápidamente en 2011, para el tratamiento de pacientes con mutaciones EML4-ALK. En la actualidad se están realizando estudios en diferentes subgrupos de pacientes para primera y segunda línea.
Desafortunadamente, aparecen con rapidez resistencias a crizotinib, que pueden ser debidas a la aparición de nuevas mutaciones de ALK, a un aumento de la producción de copias de ALK, a la pérdida de las mutaciones ALK o a la aparición de nuevas mutaciones, incluyendo las mutaciones KRAS. Esta aparición de resistencias llevó al desarrollo de la segunda generación de inhibidores del ALK.
Mencionamos por otro lado las mutaciones BRAF, HER2 y ROS1, que aparecen en el adenocarcinoma y que son raras, aunque aun así se están desarrollando agentes dirigidos contra ellas. Además de éstas tenemos la mutación en KRAS, que es la más frecuente. Las mutaciones en KRAS no son indicadoras de un mal pronóstico en las fases iniciales del CPNM, por otra parte tampoco son indicadoras de un beneficio en aquellos pacientes que reciben QT.
Cabe así plantear, ¿es la mutación KRAS una mutación sobre la que se puede actuar terapéuti camente, o es una molécula que no sirve como diana? La vía KRAS, en realidad, activa otras muchas vías por lo que se estudiará la inhibición de la vía KRAS/ MEK. Uno de los fármacos que se ha desarrollado contra esa vía es selumetinib, que ha mostrado en modelos preclínicos una marcada actividad en las líneas celulares con mutaciones KRAS. Con estos antecedentes se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase II en pacientes con CPNM en el que se comparó con pemetrexed, que es el fármaco más adecuado disponible para tratar esta patología. En este estudio se demostró que este nuevo agente era equivalente a dicho fármaco.
Estos prometedores resultados llevaron a la realización de un ensayo limitado sólo a pacientes con mutación KRAS, en el que se comparó docetaxel y selumetinib versus docetaxel y placebo. Los resultados indican una tasa de respuestas con selumetinib del 81% frente a un 50% en el grupo con docetaxel. La SLP y la SG se prolongaron con este tratamiento. Esto llevó al estudio de fase III, SELECT-1, que actualmente está en marcha, en el que se comparan ambos grupos (docetaxel y selumetinib vs docetaxel y placebo) en pacientes con CPNM con mutación KRAS.
Otros fármacos que se están desarrollando contra la mutación KRAS son trametinib, un inhibidor MEK, que en un ensayo clínico mostró una tasa de respuestas del 10% y una mediana de SLP de 3,8 meses.
Señalar que las mutaciones nombradas se encuentran principalmente en adenocarcinomas. Para los CP escamosos, en los que hay menos dianas terapéuticas disponibles, la mutación más frecuente es la amplificación del FGFR1 (en alrededor un 22%), y sobre ella se ha investigado, existiendo en la actualidad varios inhibidores FGFR, AZD4547, PD173074, NVP-BGJ398, E-3810. De ellos el AZD4547 ha mostrado una actividad interesante en pacientes con amplificación del FGFR1 y se seguirá adelante con su desarrollo.
Conclusiones:
• La terapia dirigida han confirmado su eficacia en CPNM:
– Así los inhibidores EGFR-TKIs (erlotinib, gefitinib, afatinib) actúan contra las mutaciones que activan esta vía y se encuentran disponibles en el mercado.
• Se están desarrollando nuevos tratamientos:
– Los inhibidores del ALK de segunda generación para su uso en el CPNM positivo para la mutación EML4-ALK, antes de la administración del tratamiento con crizotinib.
– Los inhibidores del MEK (selumetinib, trametinib) utilizados junto a QT en el CPNM positivo para la mutación KRAS.
– La tercera generación de ECFR-TKIs (AZD9291, CO-1686).
– Los inhibidores del HSP-90 (AUY922, ganetespib).
• Se han identificado nuevas dianas terapéuticas:
– Los reordenamientos ROS1.
– Amplificación del FGFR en los tumores escamosos.
Referencias:
1. M. G. Kris, B. E. Johnson, D. J. Kwiatkowski y cols. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Clin Oncol 29. 18_suppl.Meeting Abstracts (2011).
2. T. Li, H.J. Kung, P.C. Mack y cols. Genotyping and genomic profiling of non–small-cell lung cancer: Implications for current and future therapies. J Clin Oncol 31:1039–1049 (2013).
3. J. F. Gainor, A. M. Varghese, S. H, Ou y cols. ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS: an analysis of 1,683 patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 1; 19(15): 4273-81. (2013).
4. W. Pao & N. Girard. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncology, 12 (2): 175-80, (2011).
5. W. Pao & K.E. Hutchinson. Chipping away at the lung cancer genome. Nat Med. 6; 18 (3): 349-51. (2012).
6. E.L. Kwak, Y.J. Bang, D.R. Camidge y cols. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 28; 363(18):1693-703 (2010).
