Congreso ESMO – Diferenciando los taxanos de otras terapias para el CPRCm
En el tradicional Congreso organizado por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), realizado en la ciudad de Copenhague, Dinamarca, revisamos la conferencia: ¿Cuando y por qué se debería utilizar quimioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata?
Una de las estrategias terapéuticas más validadas en Oncología está dirigida frente a los microtúbulos del citoesqueleto para la terapia del cáncer. Los taxanos y otros fármacos dirigidos frente a los microtúbulos (MTDs) representan el pilar de la terapia en el cáncer de mama y son parte importante de la mayoría de los regímenes adyuvantes efectivos.
Para el cáncer de mama existe el mayor número de MTDs aprobados por la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU., incluyendo taxanos (paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel), alcaloides de la vinca (vinorelbina), epotilonas (ixabepilona), halicondrinas (eribulina mesilato) y conjugados anticuerpo-fármaco (T-DM1). En el cáncer de próstata los taxanos (docetaxel, cabazitaxel) representan el eje central de la quimioterapia; sin embargo, otros MTDs como paclitaxel, vinorelbina, mitoxantrona e ixabepilona han demostrado actividad.
Hasta la fecha se desconocen cuáles son los mejores pacientes para cada una de estas terapias, razón por la cual los inhibidores de los microtúbulos de administran clínicamente bajo la modalidad de “talla única”, ya que no existe forma de personalizar la terapia a nivel individual mientras la base molecular de la respuesta clínica y de la resistencia siga sin comprenderse del todo.
Se conoce que existen marcadores pronósticos de la enfermedad que incluyen múltiples nomogramas clínicos, índice neutrófilo/linfocito, enumeración de células tumorales circulantes (CellSearch), cuantificación del ADN plasmático… Pero, ¿qué se sabe de los marcadores predictivos?, ¿es posible evaluar la respuesta tumoral con base en el mecanismo de acción?
Hace pocos años se dio a conocer uno de los mecanismos de acción de los taxanos en el cáncer de próstata, según el cual mediante la estabilización de los microtúbulos es posible inhibir la traslocación del receptor de andrógenos (RA) al núcleo (1).
Los microtúbulos son elementos realmente dinámicos.
Una de las principales características que presentan es su polaridad, que permite el flujo de información direccional dentro de la célula y conlleva a la traducción de señales. En presencia de taxanos los microtúbulos se estabilizan o “congelan” consiguiendo excluir al RA del núcleo de las células (1-3).
Es importante señalar que la traslocación del RA no es el único mecanismo de acción de los microtúbulos, pues se sabe que cuando estos se estabilizan la mitosis resulta inhibida. De acuerdo con un estudio in vitro llevado a cabo por un grupo de investigadores en Filadelfia, ante concentraciones muy bajas de docetaxel/cabazitaxel el RA permanece a nivel nuclear a pesar de que los niveles son suficientes para suprimir la proliferación e inducir la muerte celular (4).
En el estudio realizado por Darshan y cols. se llevaron a cabo una serie de observaciones interesantes. Al evaluar el nivel de correlación entre la perturbación del eje microtúbulo-RA en las células tumorales en circulación (CTCs) identificadas en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) y la respuesta clínica, se evidenció que en las CTCs de pacientes refractarios a quimioterapia con paclitaxel la red de permanecía inalterada con el RA presente tanto en el núcleo como en el citoplasma.
En contraste, en pacientes respondedores a quimioterapia con docetaxel los microtúbulos se evidenciaron en forma desordenada con el RA presente exclusivamente en el citoplasma (2).
El esfuerzo conjunto entre varios importantes centros de investigación llevó a la realización del estudio TAXYNERGY.
Se trata de un estudio de fase II que evaluó el cambio precoz de taxanos empleando CTCs como biomarcadores para estudiar los mecanismos de sensibilidad/resistencia en varones con CPRCm naïve a quimioterapia.
El objetivo primario consistió en la tasa de respuesta del PSA (antígeno prostático específico) (reducción desde el basal mayor o igual que 50%) a través del tratamiento para la cohorte completa de pacientes, y el objetivo coprimario fue la determinación de CTCs para evaluar el compromiso de las células a la respuesta al fármaco (5).Las características basales de los pacientes se encontraron balanceadas entre ambos brazos de tratamiento.
La mediana de edad fue 71 años, el estatus funcional ECOG fue menor o igual que 1 en el 93.7% de los pacientes, el 44.4% recibió previamente alguna terapia potente frente al RA (5). Las CTCs fueron capturadas a través de un dispositivo de microfluidos descrito previamente (6,7).
Mediante el empleo de un algoritmo fue posible confirmar manualmente las CTCs putativas. No se evidenciaron diferencias significativas entre las determinaciones realizadas al momento de la evaluación y en el basal (diferencia media de 6 días entre ambas). El porcentaje de RA nuclear se calculó integrando la intensidad de la fluorescencia detectada en el total de la célula y en el área del núcleo (8,9).
El objetivo primario del estudio TAXYNERGY fue alcanzado.
A lo largo de todo el tratamiento se registró una mejora en la tasa de respuesta del PSA, con el 55.6% de los pacientes (n es igual 35) con respuesta confirmada de reducción mayor o igual que 50% desde el basal.
En relación con el objetivo coprimario se evidenció que en los pacientes con respuesta del PSA se redujo la localización nuclear del RA con el tratamiento mientras que en los pacientes con una respuesta del PSA menor que 50% aumentó la localización nuclear del RA con el tratamiento (media del cambio: -6.5 versus +6.1%, respectivamente ) (5).
En la era del tratamiento dirigido frente al RA uno de los aspectos a los que siempre se suele hacer mención tiene que ver con las variantes truncadas del RA. Las más comúnmente descritas clínicamente son las variantes v7 y v567, estando esta última directamente asociada a los
microtúbulos; se ha detallado que esta asociación entre el RA y los microtúbulos ocurre cerca de la región bisagra y C-terminal del receptor.
Sobre la relación entre estas variantes del RA y la sensibilidad a los taxanos se ha descrito una inhibición del transporte nuclear de RAv567 y no de RAv7. Además, los taxanos inhiben el crecimiento de las líneas celulares que contienen RA wild type y RAv567 y no RAv7. Docetaxel inhibe, además, el crecimiento tumoral de xenoinjertos v567 pero no v7 (3).
Con el fin de evaluar si los pacientes con RAv7 mantienen la sensibilidad a la quimioterapia con taxanos y si el estado RAv7 tendría un impacto diferencial en los varones tratados con taxanos en comparación con enzalutamida o abiraterona, se analizaron CTCs para el ARNm del RAv7 (mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa o RT-PCR) procedentes de pacientes con CPRCm tratados con docetaxel o cabazitaxel (10). Del total de 37 pacientes, 17 (46%) presentó RAv7 detectable en las CTCs. Se alcanzaron las respuestas del PSA tanto en pacientes RAv7 positivos como en los RAv7 negativos (41% versus 65%; p es igual 0.19).
De manera similar la supervivencia libre de progresión del PSA (SLP PSA) fue comparable entre ambos grupos de pacientes (hazard ratio [HR]: 1,7, IC del 95%: 0.6-5.0; p es igual 0.32).
La SLP clínica y/o radiológica tampoco difirió entre ambos grupos, con una mediana de SLP de 5.1 meses en los pacientes RAv7 positivos y de 6.9 meses en los RAv7 negativos (HR: 2.8 [IC del 95%: 1.2-6.9]; p es igual 0.02); si bien esta diferencia parece significativa, al ajustar la expresión del RA y el uso previo de enzalutamida o abiraterona mediante un modelo multivariado de Cox, se evidenció que el estatus de RAv7 continuaba siendo bajo en su habilidad para predecir la SLP PSA (HR:1.7 [IC del 95%: 0.6-5.0]; p es igual 0.32).
Finalmente, la supervivencia global tampoco difirió entre ambos grupos, con una mediana de SG de 9,2 meses en los pacientes RAv7 positivos y de 14.7 meses en los RAv7 negativos (HR: 2,5 [IC del 95%: 0,8-8,1]; p es igual 0.11); nuevamente, un análisis multivariado de Cox mostró que el estatus de RAv7 continuaba siendo bajo en su habilidad para predecir la SG (HR:0.7 [IC del 95%: 0.1-3.8]; p es igual 0.66) (10).
Otros estudios mostraron resultados similares en cuanto a que no existen diferencias en la respuesta del PSA, la SLP y la SG entre pacientes con RAv7 positivo y pacientes con RAv7 negativo (11,12).Por otra parte también se han llevado a cabo estudios que han indicado que existe una interacción entre ERG, microtúbulos y taxanos.
La sobreexpresión de ERG lleva a una resistencia in vitro e in vivo a los taxanos y altera la unión del taxano a los microtúbulos afectando el compromiso de los microtúbulos frente al fármaco, sugiriéndose un modelo de resistencia a los taxanos mediada por ERG en el cáncer de próstata.
Según este modelo, en las células de cáncer de próstata ERG negativas el taxano se une al microtúbulo y lo estabiliza promoviendo su elongación y previniendo su despolarización mediante la remoción de dímeros de tubulina; en las células de cáncer de próstata ERG positivas, ERG se une a los dímeros de tubulina y los secuestra del microtúbulo provocando la despolarización y aumentando la cantidad de dímeros de tubulina solubles. De esta manera la expresión de ERG confiere resistencia a la quimioterapia con taxanos (13).
A nivel clínico ha sido posible evidenciar que ERG altera la interacción entre docetaxel/cabazitaxel y la tubulina en CTCs de pacientes con CPRCm. Su sobreexpresión o rearreglo está asociado a resistencia a docetaxel en estos pacientes (13).
¿Existen diferencias entre los taxanos?
• Datos preclínicos sugieren que cabazitaxel presenta una mayor potencia para actuar sobre células resistentes a quimioterapia (incluyendo taxanos).
• Está aprobada la administración de cabazitaxel posterior a docitaxel (nivel 1 de evidencia de efectividad).
• Existen reportes anecdóticos y retrospectivos que indican que docetaxel puede ser efectivo posterior a cabazitaxel.
• Diferencias de toxicidad:
– Se desconocía si los eventos adversos registrados en el estudio TROPIC eran debidos a cabazitaxel.
– Actualmente se dispone de datos de comparación directa (estudio FIRSTANA) (14).
Conclusiones
• Los taxanos se unen a la tubulina-Beta llevando a la estabilización del microtúbulo:
– Uno de los mecanismos de acción de los taxanos en el cáncer de próstata es la inhibición del tráfico del RA al núcleo.
– La presencia de RAv7 y ERC pueden llevar a una resistencia relativa a taxanos.
• Los taxanos no presentan completamente resistencia cruzada.
• Docetaxel y cabazitaxel presentan perfiles de seguridad superponibles pero ligeramente diferentes.
Referencias
1. Thadani-Mulero M, Nanus DM, Giannakakou P. Androgen receptor on the move: boarding the microtubule expressway to the nucleus. Cancer Res.
2012;72(18):4611-5.
2. Darshan MS, Loftus MS, Thadani-Mulero M, Levy BP, Escuin D, Zhou XK, et al. Taxane-induced blockade to nuclear accumulation of the androgen
receptor predicts clinical responses in metastatic prostate cancer. Cancer Res. 2011;71(18):6019-29.
3. Thadani-Mulero M, Portella L, Sun S, Sung M, Matov A, Vessella RL, et al. Androgen receptor splice variants determine taxane sensitivity in prostate cancer. Cancer Res. 2014;74(8):2270-82.
4. de Leeuw R, Berman-Booty LD, Schiewer MJ, Ciment SJ, Den RB, Dicker AP, et al. Novel actions of next-generation taxanes benefit advanced stages of prostate cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(4):795-807.
5. Tagawa ST, Antonarakis ES, Saad F, Vanhuyse M, Sonpavde G, North SA, et al. TAXYNERGY: Randomized trial of early switch from first-line docetaxel (D) to cabazitaxel (C) or vice versa with circulating tumor cell (CTC) biomarkers in patients (pts) with metastatic castration-resistant
prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 5007).
6. Gleghorn JP, Pratt ED, Denning D, Liu H, Bander NH, Tagawa ST, et al. Capture of circulating tumor cells from whole blood of prostate cáncer patients using geometrically enhanced differential immunocapture (GEDI) and a prostate-specific antibody. Lab Chip. 2010;10(1):27-9.
7. Kirby BJ, Jodari M, Loftus MS, Gakhar G, Pratt ED, Chanel-Vos C, et al. Functional characterization of circulating tumor cells with a prostatecancer- specific microfluidic device. PLoS One. 2012;7(4):e35976.
8. Tagawa ST, Galletti G, Antonarakis ES, Takasi S, Gjyrezi A, Worroll D, et al. Baseline analysis of circulating tumor cell (CTC) enumeration and androgen receptor (AR) localization in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in TAXYNERGY. J Clin Oncol 2015; 33
(suppl; abstr 5031).
9. Tagawa ST, Galletti G, Antonarakis ES, Takasi S, Gjyrezi A, Worroll D, et al. Screening and baseline analysis of circulating tumor cell (CTC) counts and androgen receptor (AR) localization with clinical characteristics of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in
TAXYNERGY. Eur J Cancer. 2015;51:S498-499.
10. Antonarakis ES, Lu C, Luber B, Wang H, Chen Y, Nakazawa M, et al. Androgen Receptor Splice Variant 7 and Efficacy of Taxane Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2015;1(5):582-91.
11. Onstenk W, Sieuwerts AM, Kraan J, Van M, Nieuweboer AJ, Mathijssen RH, et al. Efficacy of Cabazitaxel in Castration-resistant Prostate Cancer
Is Independent of the Presence of AR-V7 in Circulating Tumor Cells. Eur Urol. 2015;68(6):939-45.
12. Scher HI, Lu D, Schreiber NA, Louw J, Graf RP, Vargas HA, et al. Association of AR-V7 on Circulating Tumor Cells as a Treatment-Specific Biomarker
With Outcomes and Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2016 Jun 4.
13. Galletti G, Matov A, Beltran H, Fontugne J, Miguel Mosquera J, Cheung C, et al. ERG induces taxane resistance in castration-resistant prostate
cancer. Nat Commun. 2014;5:5548.
14. Sartor AO, Ouard S, Sengelov L, Daugaard G, Saad F, Hansen S, et al. Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive (CN) patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 5006).
