CONGRESO ESMO – EL AMBIENTE TUMORAL: BIOLOGÍA Y ORIGEN DEL CCR
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CONGRESO ESMO – EL AMBIENTE TUMORAL: BIOLOGÍA Y ORIGEN DEL CCR

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30 Julio

congreso esmo 2014

En el Congreso de la Sociedad Europea para la Medicina Oncologica  (ESMO), realizado en Madrid, España, se expuso sobre los Biomarcadores en el cáncer colorrectal y la búsqueda de tratamientos personalizados.

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad heterogénea, y su complejidad impacta en la práctica clínica actual ampliando las opciones terapéuticas.

Esa diversidad motiva la necesidad de evaluar las respuestas observadas en los ensayos clínicos en subgrupos de pacientes definidos según diferentes criterios.

La heterogeneidad del CCR no se limita a las características moleculares (mutaciones), sino que abarca la histopatología, los factores relacionados con el paciente y el ambiente tumoral, tal como la localización metastásica (1).

La interacción entre todos estos factores complica la personalización de la terapia. Además, las características del tumor no son estables ya que cambian adaptándose a través del tiempo, lo que lleva a que sean diferentes las sucesivas líneas de tratamiento.

Los inhibidores del EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor – Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico) son un ejemplo destacado en este sentido, ya que actualmente no se emplean en todos los pacientes con CCR, sino que primero se evalúa la presencia de mutaciones del gen KRAS para decidir cuáles pacientes podrían obtener beneficio.

El seguimiento de las adaptaciones que sufre el tumor ha permitido identificar los mecanismos de resistencia y desarrollar terapias dirigidas contra los mismos. Esta estrategia debe extenderse a todas las demás drogas.

Uno de los mecanismos de resistencia a los inhibidores del EGFR podría ser la activación de la angiogénesis.
Los resultados de los ensayos FIRE-3 (FOLFIRI + cetuximab o bevacizumab) y PEAK (2) (FOLFOX + panitumumab o bevacizumab) mostraron un beneficio de supervivencia global (SG) con los inhibidores del EGFR, pero plantearon un interrogante sobre si el tratamiento con cetuximab o panitumumab es directamente responsable de la mayor SG, o si esta última se debe a que los pacientes que reciben inhibidores del EGFR como terapia de primera línea tienen mejor desenlace porque luego reciben bevacizumab como tratamiento de segunda línea.

En el futuro se deberán diseñar ensayos orientados a evaluar secuencias terapéuticas basadas en la biología tumoral pero, probablemente, eso requeriría encontrar criterios de respuesta distintos de la SG.

Una estrategia para mejorar los resultados de la inhibición de la angiogénesis ha sido el desarrollo de agentes que amplíen el espectro de los receptores angiogénicos bloqueados; aflibercept es un ejemplo, ya que inhibe al VEGF-B y al PIGF, además del VEGF-A, que es el único bloqueado por bevacizumab.

En el ensayo pivotal VELOUR, la adición de aflibercept a FOLFIRI mejoró significativamente la SG, en comparación con placebo, y la separación progresivamente mayor de las curvas de la SG con el transcurso del tiempo sugirió que hubo subgrupos de pacientes con aflibercept que obtuvieron más beneficio que otros.

El reanálisis de los resultados de este ensayo —así como el de todos los ensayos clínicos pivotales en pacientes con CCR— brindará datos relevantes para la práctica clínica.

Las siguientes son los principales interrogantes que intentó responder el estudio VELOUR:

• ¿Cómo se pueden personalizar las terapias para esta enfermedad heterogénea?
• Además del KRAS y la inestabilidad de los microsatélites ¿existen otros marcadores moleculares para el CCR?
• ¿Existen marcadores no–moleculares asociados con mejores desenlaces?
• Después de la progresión con el régimen de primera línea ¿cómo se selecciona el tratamiento óptimo de segunda línea?
• ¿Hay una guía de respuestas para cambiar entre los inhibidores del EGFR y los antiangiogénicos?
• La duración de la supervivencia libre de progresión (SLP) de primera línea ¿es una guía para cambiar de terapia dirigida en la segunda línea?
• ¿Existen nuevas evaluaciones de respuesta que permitan guiar el cambio entre los antiangiogénicos?

El ambiente tumoral: Biología y origen del CCR

El CCR es una patología compleja en la que la fracción de células en división excede la fracción de células con detención del crecimiento (diferenciación, senescencia) y células que mueren (necrosis, apoptosis, autofagia).

La enfermedad depende de los cambios genéticos y epigenéticos en el tumor, la interacción con el ambiente local y la influencia de factores distantes.

La terapia personalizada del cáncer requiere una clasificación relevante de los subtipos de cáncer que tengan diferente etiología, distinto pronóstico, y los que podrían necesitar otros tratamientos.

El modelo tradicional de carcinogénesis en el CCR postula un desarrollo en múltiples pasos, donde las alteraciones de APC/beta-catenina ocurren precozmente y las de p53 aparecen en las últimas etapas de la transformación carcinomatosa.

Los estudios recientes han permitido dividir a los tumores colorrectales en hipermutados y no-hipermutados. Los primeros, que son la minoría (16%), se caracterizan por una marcada inestabilidad de microsatélites; el 84% restante se caracteriza por inestabilidad cromosómica (3).

Se encontraron similitudes entre los tumores hipermutados y los no-hipermutados, ya que más de 93% de todos los tumores mostró, al menos, una mutación (y frecuentemente dos o tres) de la familia WNT/b-catenina, lo que es bastante inusual, ya que habitualmente solo es necesaria una mutación de alguno de los 16 componentes de la vía para inactivarla, y casi el 100% de los tumores exhibió cambios de los blancos transcripcionales del protooncogen MYC.

Las diferencias entre los tumores hipermutados y los nohipermutados incluyeron: las mutaciones: i) de TP53 [20% versus 60%, respectivamente]; ii) de APC [51% versus 81%, respectivamente]; iii) de BRAF [47% versus 3%, respectivamente]: iv) de TGFBR1 [17% versus menor que 1%, respectivamente]; v) y de TGFBR2 [43% versus 2%, respectivamente] (3).

Estas importantes diferencias sugirieron que los tumores hipermutados y los no–hipermutados pasaron a través de diferentes secuencias de acontecimientos genéticos.

Estas alteraciones genéticas dieron cuenta de la progresión del CCR hasta el estadio II; mientras que la progresión hasta el estadio IV dependió mucho más de programas transcripcionales.

La transición epitelial a mesenquimatosa es un programa transcripcional que ha demostrado ser el dominante en el análisis de 326 casos de CCR, y estar íntimamente asociado con la invasión y las metástasis.

A través de la transición epitelial a mesenquimatosa las células del CCR pasan de estar polarizadas —unidas entre sí y esencialmente inmóviles— a tener aspecto blástico, separarse y adquirir la capacidad de migrar.

La mayoría, si no todas, las neoplasias contienen una subpoblación de células con características moleculares y funcionales de células madre o embrionarias. Sin embargo, las pruebas funcionales y los marcadores moleculares usados para caracterizar a las células madre se basan casi totalmente en el desarrollo hematopoyético normal, y pueden no ser aplicables a los tumores sólidos.

Por ejemplo, el CD133 es un marcador de células madre hematopoyéticas, pero se ha demostrado que es expresado en todas las células epiteliales del colon y que, en realidad, la reducción de su expresión en el CCR es la que se asocia con peor pronóstico.

Al menos existen 4 modelos para explicar la presencia de células tipo células madre tumorales.

En el modelo células madre tumorales las células madre son las que sufren mutaciones y desencadenan todo el proceso oncogénico. Otro modelo postula cambios oncogénicos que llevan a la inducción de programas oncogénicos que también están activados durante el desarrollo (c-myc).

El tercer modelo se basa en que hay cambios ambientales, notablemente la hipoxia, que también llevan a la inducción de programas activados durante el desarrollo. Por último, se ha postulado el modelo de la desdiferenciación.

El ambiente tumoral comprende factores físicos, como el pH, que es importante porque la actividad enzimática depende del mismo y, por lo tanto, el ambiente acídico tumoral puede modificarla; la hipoxia; y la presión que al aumentar puede activar las señales intracelulares de integrinas.

Finalmente, en el ambiente tumoral se encuentran células, tales como los fibroblastos, las células endoteliales y las células inmunes: todas las cuales secretan factores de crecimiento, citokinas y quimiokinas.

Cualquiera sea el fenotipo tumoral, se requiere angiogénesis para promover el crecimiento y el desarrollo de metástasis.

El factor angiogénico más conocido y mejor caracterizado es el VEGF-A, cuya unión al VEGFR-2 en las células endoteliales asociadas con el tumor constituye el mecanismo predominante a través del cual las células tumorales promueven el cambio angiogénico.

El VEGFR-1 es otro receptor angiogénico que tiene como ligando al VEGF-A, al VEGF-B y al PIGF.

Bevacizumab y aflibercept están aprobados para el tratamiento del CCR metastásico (CCRm). Bevacizumab inhibe específicamente el VEGF-A, mientras que aflibercept además inhibe al VEGF-B y al PIGF.

Las terapias dirigidas contra el VEGF han sido particularmente exitosas en el CCR, pero no se han identificado biomarcadores para predecir la respuesta. Estas terapias actualmente se encuentran limitadas por la resistencia natural y la adquirida.

La hipoxia secundaria a la inhibición de la angiogénesis lleva a la muerte celular por necrosis o apoptosis, pero las células tumorales también pueden adaptarse aumentando las señales de supervivencia, particularmente a través del EGFR (adaptación metabólica), o pueden aumentar la producción del VEGF de manera que supere la inhibición.

Las líneas celulares humanas del CCR no solo expresan al VEGF, sino también al VEGFR-1, y la supervivencia dependiente del VEGFR-1 caracteriza la transición epitelial a mesenquimática de los organoides colónicos.

Prácticamente todas (92%) las células tumorales de pacientes con CCR estadios II/III son positivas para el VEGFR-1, y la mayor expresión del VEGFR-1 correlaciona con menor supervivencia.

La hipoxia activa los factores inducibles por hipoxia (HIF), que son los factores maestros de transcripción que inducen la transcripción de una serie de genes, incluyendo el del VEGF en la célula del CCR.

El VEGF es secretado y ejerce efectos paracrinos sobre las células endoteliales asociadas con el tumor y otras células del estroma, induciendo angiogénesis.

Pero el VEGF también actúa en forma autocrina sobre los receptores VEGFR de la propia célula tumoral induciendo cambios activadores y la estabilización del VEGF, iniciando así un mecanismo de retroalimentación positiva (4).

Por esta razón no es suficiente inhibir el VEGF-A, también se deben inhibir el VEGF-B y el PIGF.

En modelos de xenotransplante fresco del CCR humano, aflibercept — en comparación con bevacizumab— produjo respuestas más completas.

Un estudio comparativo de modelos de xenotransplantes humanos sensibles o resistentes a bevacizumab reveló que la resistencia a bevacizumab se asoció con resistencia de las células endoteliales, pero también con potentes señales intrínsecas del VEGF y resistencia a la hipoxia en las células tumorales.

Es decir, que la resistencia a bevacizumab fue más compleja de lo que se sospechaba, ya que se asoció con cambios de la respuesta de las células tumorales, las células endoteliales y, probablemente, también del estroma.

Aflibercept — en comparación contra bevacizumab— fue capaz de inhibir el crecimiento tumoral en más modelos de xenotransplante de CCR derivado de pacientes (5).

En los modelos de CCR que progresaron durante el tratamiento continuo con bevacizumab el cambio a tratamiento con aflibercept —cuando el tamaño de los tumores se había duplicado— se asoció con la interrupción del crecimiento tumoral (6).

También se ha demostrado que la resistencia al bevacizumab pudo ser superada con un inhibidor de pequeña molécula, nintedanib, que tiene como blancos moleculares a otras vías angiogénicas, además de la inhibida por el bevacizumab.

En conclusión, la interacción entre el tumor y su microambiente condicionó la heterogeneidad del CCR y su tratamiento.

La inhibición plena del mecanismo angiogénico requirió las inhibiciones del VEGF-B, el PIGF, y al VEGF-A, de modo de incluir la compleja interrelación entre las células tumorales, las células endoteliales y el estroma.

Referencias
1 Yates LR, Campbell PJ. Evolution of the cancer genome. Nat Rev Genet 2012 Nov; 13(11):795–806.
2 Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon J-L, Hecht JR, et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal. J Clin Oncol 2014 Jul 20; 32(21):2240–7.
Referencias
3 Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012 Jul 19; 487(7407):330–7.
4 Mésange P, Poindessous V, Sabbah M, Escargueil AE, de Gramont A, Larsen AK. Intrinsic bevacizumab resistance is associated with prolonged activation of autocrine VEGF signaling and hypoxia tolerance in colorectal cancer cells and can be overcome by nintedanib, a small molecule angiokinase inhibitor. Oncotarget 2014 Jul 15; 5(13):4709–21.
5 Chiron M, Bagley RG, Pollard J, Mankoo PK, Henry C, Vincent L, et al. Differential antitumor activity of aflibercept and bevacizumab in patient-derived xenograft models of colorectal cancer. Mol Cancer Ther 2014 Jun; 13(6):1636–44.
6 Chiron M, Bagley RG, Pollard J, Henry C, Mankoo PK, Vincent L, et al. Switching to aflibercept treatment resulted in greater tumor responses than continuous bevacizumab treatment in patient-derived xenograft models of colorectal cancer. In: Proceedings of the 2013 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets. Mol Cancer Ther 2013; 12(11 Suppl):abstract B2.

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