Congreso ESMO – El cáncer de próstata como enfermedad quimiosensible
Destacamos del Congreso organizado por la Sociedad Europea para la Oncología Médica (ESMO) y realizado en la ciudad de Copenhague, Dinamarca, la conferencia: ¿Cuando y por qué se debería utilizar quimioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata?
En los últimos años se ha conseguido que el cáncer de próstata haya pasado de englobarse como un cáncer de tipo quimiorresistente (como el de riñón o pulmón) a ser considerado un cáncer de tipo quimiosensible (como el de mama, ovario o vejiga).
Ya en 2004 se comprobó que con la administración de docetaxel se obtenían mejoras en cuanto a la supervivencia global (SG) de pacientes con cáncer de próstata, llegando a una reducción del 24% en el número de muertes con la terapia con docetaxel cada 3 semanas. Las mejoras también fueron relevantes en cuanto al dolor y la calidad de vida de los pacientes (1).
A continuación se intentarán resolver algunos interrogantes que surgen sobre el uso temprano de la quimioterapia: ¿Es verdaderamente útil como primera línea en cánceres con metástasis? ¿Es útil la quimioterapia como adyuvante en enfermedades de alto riesgo?
La incidencia de cáncer de próstata metastático de novo en EE.UU. ha disminuido de forma drástica en los últimos años, alcanzando valores de incidencia inferiores al 5%. En Europa estos valores de incidencia oscilan entre 5% y 30%. Esta incidencia aumenta en países como India o China, en los que puede llegar a alcanzar una incidencia del 70% (2).
En un trabajo publicado en 2014 se comprobó que más de la mitad de los pacientes que murieron de cáncer de próstata (56%) tenía metástasis en el momento del diagnóstico. El 44% restante de muertes a causa de este tipo de cáncer incluía aquellos pacientes con cáncer localizado que progresaron a metástasis y que posteriormente murieron (3). Ya que más de la mitad de las muertes por cáncer de próstata se produce en pacientes con metástasis de novo en el diagnóstico, un tratamiento dirigido a este segmento de la población podría mejorar la supervivencia en este tipo de cánceres.
Se han llevado a cabo dos ensayos clínicos de fase III para establecer la utilidad de docetaxel en casos de cáncer de próstata hormono-sensible. El estudio GETUG 15 contó con 385 pacientes y se llevó a cabo entre 2004 y 2008, mientras que en el estudio CHAARTED se incluyeron 790 pacientes desde 2006 a 2012. En ambos casos los pacientes se aleatorizaron en dos grupos: un brazo del estudio recibió únicamente la terapia de privación androgénica (TPA), mientras que el otro brazo recibió TPA + docetaxel. Los resultados obtenidos en ambos estudios confirmaban una mejora en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP): en el estudio CHAARTED se consiguió una mediana de SLP de 33 meses con TPA + docetaxel versus 19.8 meses con solo TPA; por su parte en el estudio GETUG 15 se logró una mediana de SLP de 23 meses con TPA + docetaxel frente a los 15 meses obtenidos con únicamente TPA.
De igual modo, en ambos estudios se logró una SG superior en el caso de TPA + docetaxel versus solamente TPA: en CHAARTED se observó una supervivencia de 58 meses versus 44 meses, respectivamente, con un hazard ratio de 0.61 y p menor que 0.001 (aumento significativo de la SG); sin embargo los resultados de GETUG 15, de 62 meses versus 49 meses respectivamente, no fueron significativos (HR es igual 0.88; p es igual 0.3). (4-6).
En el estudio CHAARTED también se dividieron los pacientes en función de la extensión de las metástasis, como de volumen alto (metástasis viscerales, más de 4 lesiones óseas o más de una en cuerpos vertebrales o pelvis) o volumen bajo. Los pacientes con alto volumen de enfermedad lograron una SG de 49.2 meses en el tratamiento conjunto con docetaxel frente a los 32.2 meses con únicamente TPA, lo que equivale a una diferencia de 17 meses (HR es igual 0.60, IC del 95%, 0.45-0.81; p menor que 0.001). En el grupo con bajo volumen no se ha alcanzó la mediana de supervivencia, aunque la gráfica de Kaplan-Meier también muestra el efecto beneficioso de unir docetaxel al tratamiento con TPA (6).
Por su parte el estudio STAMPEDE reclutó pacientes con cáncer de próstata que hubieran comenzado una primera línea de terapia hormonal. Comparando la mediana de SG entre pacientes a los que se les trató únicamente con cuidados estándar frente a aquellos que además de estos cuidados recibieron docetaxel, los resultados fueron superiores en el segundo de los casos (43 meses versus 65 meses, respectivamente). En cuanto a la media restringida del tiempo de SG, los pacientes que recibieron solo cuidados estándar alcanzaron 49.3 meses, aumentando en el caso de añadir docetaxel hasta los 56.1 meses, lo que conlleva una diferencia de 6.8 meses (7).
Un metanálisis ha tenido en cuenta diversos estudios en los que se comparaba el uso de cuidados estándar frente al uso de docetaxel + cuidados estándar (CHAARTED, GETUG 15, STAMPEDE). Este análisis ofrece resultados basados en un total de 2993 pacientes, así como en las 1254 muertes recogidas en todos estos estudios. Según este análisis, en varones con cáncer de próstata hormonosensible con metástasis el uso de docetaxel ofrece un incremento en la supervivencia (HR es igual 0.77; p menor 0.0001). En 4 años de tratamiento, este aumento en la supervivencia pasa del 40% al 50%, lo que supone una mejora absoluta del 10%(8).
Según la opinión personal del profesor Fizazi, los pacientes con cáncer de próstata metastático naïve a terapia hormonal deberían ajustarse a un determinado tratamiento. En casos de metástasis de novo, a los pacientes en buenas condiciones habría que tratarles con TPA, 6 ciclos de docetaxel y G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos); a los pacientes que se encuentran en buenas condiciones se les recomienda tratar únicamente con TPA. En casos de recaídas metastásicas después de un tratamiento local, o en casos de afectación ganglionar o metástasis óseas, el tratamiento puede variar entre TPA sola o TPA + docetaxel + G-CSF (9).
Cabe preguntarse si existen otro tipo de fármacos, o si existe la posibilidad de un tratamiento local, para tratar el cáncer de próstata hormonosensible metastático. En la actualidad se está llevando a cabo el estudio PEACE-1, ensayo aleatorizado de fase III para cáncer de próstata metastático de novo en el que se estima que se reclutarán un total de 916 pacientes naïve a tratamiento hormonal. En el estudio existen 4 brazos que permitirán comparar tratamientos en cuanto a SG y SLP como objetivos primarios: terapia por privación androgénica (TPA) +/- docetaxel; TPA + abiraterona 1000 mg + prednisona 5 mg +/- docetaxel; TPA + radioterapia +/- docetaxel; TPA + radioterapia local + abiraterona 1000 mg + prednisona 5 mg +/- docetaxel. De este modo podrá comprobarse el efecto de nuevos fármacos para el cáncer de próstata tales como acetato de abiraterona y el uso de radioterapia a nivel local (10).
En cuanto al uso de quimioterapia adyuvante en casos de cáncer de próstata localizado de alto riesgo, cabe recordar el estudio del doctor Bolla publicado en el 2002, según el cual se alcanzaba una mayor SG en aquellos pacientes con este tipo de cáncer que eran tratados con un tratamiento que combinaba radioterapia y TPA que cuando eran sometidos únicamente a radioterapia (11). Por su parte el estudio “NCIC del grupo de ensayo clínico PR.3/Consejo de investigación médica PR07/Intergrupo T94-0110” comprobó que la incidencia acumulada de muertes era superior en el grupo tratado únicamente con TPA por encima de aquel con terapia conjunta de TPA + radioterapia. En la misma dirección apuntan los resultados obtenidos en el estudio SPCG-7, en el que se demostró que en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo la adición de radioterapia a un tratamiento endocrino reduce la tasa de mortalidad en comparación con el uso único de la terapia endocrina, algo que se evidenció en un seguimiento a 15 años (12,13).
En el estudio GETUG 12 se incluyeron pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo, con Gleason mayor que 8, concentración de antígeno prostático específico (PSA) mayor que 20 y con estado del tumor en T3. A estos pacientes se les trató de forma aleatorizada con TPA solo (durante 3 años) o con TPA (también durante 3 años) + 4 ciclos de docetaxel y estramustina. Con este estudio se demostró que una quimioterapia basada en docetaxel mejora la supervivencia libre de recaídas en pacientes con este tipo de cáncer de alto riesgo (14). Docetaxel + estramustina puede ser usado de modo seguro junto al tratamiento estándar con TPA, ya que tiene un perfil de seguridad aceptable: mientras que un 22% de pacientes sufrió sofocos en la rama TPA, solo un 2% lo sufrió en la rama que agregaba docetaxel al tratamiento. También la rama con docetaxel tuvo un menor número de cánceres secundarios en comparación con aquellos tratados únicamente con TPA (12 versus 14). Asimismo, el grupo con TPA + docetaxel logró una disminución de los niveles de PSA significativamente mayor que el grupo con terapia única de TPA: de hecho, un 15% logró una respuesta de PSA inferior a 0.2 ng/ml en el grupo TPA frente al 34% que lo alcanzó en el grupo TPA + docetaxel (una diferencia de más del doble) (15). Dentro del estudio GETUG 12 también se analizó la diferencia entre ambas líneas de tratamiento en cuanto a la SLP: en ocho años de seguimiento, esta fue del 50% en el grupo de estudio TPA frente al 62% obtenido en el grupo TPA con docetaxel (HR es igual 0.71; p es igual 0.017) (14).
El estudio RTOG 0521 reclutó pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo con base en el estado del tumor, la puntuación Gleason y los niveles de PSA. Fueron aleatorizados en dos brazos: al primer grupo se les trató mediante supresión androgénica durante 24 meses + radioterapia externa durante 8 semanas; el segundo grupo fue tratado con supresión androgénica durante 24 meses + 8 semanas de radioterapia seguido a las 4 semanas de 6 ciclos de quimioterapia con docetaxel. Después de 6 años, la SLP en el primero de los grupos fue de 55%, inferior al 65% conseguido en el grupo en el que se añadieron los ciclos de docetaxel (valor de p es igual 0.04, no estadísticamente significativo) (16)
Una revisión y metaanálisis sobre diversos estudios que incluían docetaxel en el tratamiento del cáncer de próstata hormonosensible (GETUG 12, RTOG 0521, STAMPEDE, TAX 3501), demostró que la adición de docetaxel mejora la supervivencia libre de fracaso (HR es igual 0.70 [0.61, 0.81], P menor que 0.0001). Los resultados del análisis estaban basados en datos recogidos de 2348 hombres, según los cuales se estimó en un 8% la reducción absoluta de fracaso del tratamiento a los 4 años: de un 70% a un 62% (8).
Sobre el uso de docetaxel después de una prostatectomía existen datos conflictivos: un estudio llevado a cabo sobre 459 pacientes a los que se les había realizado una prostatectomía comparó el uso de docetaxel frente a únicamente vigilancia, y los resultados destacan que no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos a nivel de SG (17). Un segundo estudio, esta vez con 257 pacientes sometidos a prostatectomía pero con alto riesgo de recaída, comparó dos brazos de tratamiento: uno con cuidado estándar y otro con quimioterapia (docetaxel y prednisona). Según los datos que se desprenden de este estudio no se registraron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a SLP (18).
En la actualidad se está llevando a cabo el estudio europeo de fase III PEACE-2, sobre el uso de cabazitaxel e irradiación pélvica en pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo (según al menos dos de los siguientes criterios: Gleason mayor o igual que 8, mayor o igual que T3, PSA mayor que 20 ng/ml). A los pacientes se les aleatorizará en las siguientes ramas de tratamiento: TPA + radioterapia (próstata); TPA + radioterapia (pelvis); TPA + 4 ciclos de cabazitaxel + radioterapia (próstata); TPA + 4 ciclos de cabazitaxel + radioterapia (pelvis). Se planea reclutar a 1050 pacientes. Su objetivo primario es comprobar la SLP, y entre los objetivos secundarios se encuentra el nivel de PSA a los 3 meses, la SLP bioquímica, la SG, la tolerancia a largo plazo, la calidad de vida y la medición de biomarcadores predictivos de eficacia del tratamiento (19).
Conclusiones
Docetaxel en cáncer de próstata hormonosensible metastásico es de uso estándar en pacientes saludables con cáncer M1 de novo con múltiples metástasis óseas o viscerales. Sin embargo hay que tener precaución con las posibles comorbilidades de los pacientes, así como con el rango de edad al que pertenecen. Su uso en casos de recaídas metastásicas después de un tratamiento local, en enfermedad óseas oligometastásicas y en presencia de enfermedad nodal sigue siendo muy debatido.
En casos de cáncer de próstata localizado de alto riesgo, la quimioterapia con docetaxel ha demostrado mejorar la supervivencia libre de recaídas (según los estudios GETUG 12, RTOG 0521 y STAMEDE). En cuanto a la SG, el estudio de fase III actualmente en marcha llamado PEACE-2 estudiará el uso de cabazitaxel y de la radioterapia pélvica en este tipo de cáncer localizado de alto riesgo.
Referencias
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12. 2. Wu JN, Fish KM, Evans CP, Devere White RW, Dall’Era MA. No improvement noted in overall or cause-specific survival for men presenting with metastatic prostate cancer over a 20-year period. Cancer. 2014;120(6):818-23. 3. Patrikidou A, Loriot Y, Eymard JC, Albiges L, Massard C, Ileana E, et al. Who dies from prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014;17(4):348- 52. 4. Gravis G, Fizazi K, Joly F, Oudard S, Priou F, Esterni B, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(2):149-58. 5. Gravis G, Boher JM, Joly F, Soulié M, Albiges L, Priou F, et al. Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial. Eur Urol. 2016;70(2):256-62. 6. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-46. 7. James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Spears MR, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163-77. 8. Vale CL, Burdett S, Rydzewska LH, Albiges L, Clarke NW, Fisher D, et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol. 2016;17(2):243-56. 9. Fizazi K. Biennial report on genitourinary cancers. Eur J Cancer. 2016; 66:125-30. 10. A Phase III of ADT +/- Docetaxel +/- Local RT +/- Abiraterone Acetate in Metastatic Hormone-naïve Prostate Cancer. (PEACE1). NCT01957436. 11. Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, et al.L ong-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet. 2002;360(9327):103-6. 12. Mason MD, Parulekar WR, Sydes MR, Brundage M, Kirkbride P, Gospodarowicz M, et al. Final Report of the Intergroup Randomized Study of Combined Androgen-Deprivation Therapy Plus Radiotherapy Versus Androgen-Deprivation Therapy Alone in Locally Advanced Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(19):2143-50. 13. Fossåa SD , Wiklundd F, Kleppe O, Angelsenf A, Solbergg A, Damberh JE, et al. Ten- and 15-yr Prostate Cancer-specific Mortality in Patients with Nonmetastatic Locally Advanced or Aggressive Intermediate Prostate Cancer, Randomized to Lifelong Endocrine Treatment Alone or Combined with Radiotherapy: Final Results of The Scandinavian Prostate Cancer Group-7. European Urology, Volume 70 Issue 4, October 2016, Pages 684-691. 14. Fizazi K, Faivre L, Lesaunier F, Delva R, Gravis G, Rolland F, et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):787-94. 15. Fizazi K, Lesaunier F, Delva R, Gravis G, Rolland F, Priou F, et al. A phase III trial of docetaxel-estramustine in high-risk localised prostate cancer: a planned analysis of response, toxicity and quality of life in the GETUG 12 trial. Eur J Cancer. 2012;48(2):209-17. 16. Sandler HM, Hu C, Rosenthal SA, Sartor O, Gomilla LG, Amin M, et al. A phase III protocol of androgen suppression (AS) and 3DCRT/IMRT versus AS and 3DCRT/IMRT followed by chemotherapy (CT) with docetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (RTOG 0521). Journal of Clinical Oncology, 2015 ASCO Annual Meeting (May 29 – June 2, 2015). Vol 33, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2015: LBA5002. 17. Ahlgren G, Flodgren P, Tammela TLJ, Kellokumpu-Lehtinen P, Borre M, Angelsen A, et al.A randomized phase III trial between adjuvant docetaxel and surveillance after radical prostatectomy for high risk prostate cancer: Results of SPCG12. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 5001). 18. Lin D, Garzotto M, Aronson W, Basler J, Beer T, Brophy M, et al: VA CSP#553 Chemotherapy after prostatectomy for high risk prostate carcinoma: A phase III randomized study. 2016 American Urological Association Annual Meeting. Abstract 740. Presented May 10, 2016. 19. A Phase III of Cabazitaxel and Pelvic Radiotherapy in Localized Prostate Cancer and High-risk Features of Relapse (PEACE2). NCT01952223. Last verified: April 2016.
