Congreso ESMO – El papel de las vías moleculares y sus resultados en el cáncer de mama
En su versión Nº 38 del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica realizado en la ciudad de Amsterdam, Países Bajos, se expusieron diversas ponencias, destacando el cuidado personalizado para lograr resultados mejorados en oncología.
Segmentación genómica en el cáncer de mama (CM):
Se han publicado varios artículos que describen cuál es el escenario de la segmentación genómica en el CM. Dentro de las mutaciones identificadas en el CM, destacan entre 10 y 20 posibles dianas candidatas sobre las que se podría llevar a cabo un desarrollo farmacológico. Entre ellas se encuentran la mutación del pi3K, la amplificación del GFR1 y del 2, la mutación del PTEN en la vía del iKT1 y los problemas en la reparación del ADN por las mutaciones BRCA1 y 2.
Existen de 10 a 20 segmentos genómicos en los que se podrían realizar desarrollos farmacológicos. Esas alteraciones genómicas se pueden condensar en 3 vías fundamentalmente, la vía Pi3K/ATK/mTOR, la P55 y la vía Rb1 durante el ciclo celular. Además, también se muestra otra vía, la del sistema de reparación del ADN. Lo importante es cómo usar esta información genómica para desarrollar terapias farmacológicas en cohortes de pacientes definidos por esas alteraciones genómicas.
Dos muestras de desarrollo farmacológico en dos vías diferentes, la inhibición del FGFR y la del PARP:
Respecto a la primera, se ha descrito en un 10% de los pacientes con CM la amplificación del FGFR, lo que lleva a la sobrexpresión de los genes y las proteínas, que activan la MAKs, lo que en términos de resultados clínicos se correlaciona con resistencia al tratamiento hormonal.
En modelos preclínicos, la inhibición del FGFR tiene un efecto antitumoral sólo en aquéllos que presentan amplificación de la señal además de la mutación. Basándose en esta hipótesis se iniciaron varios ensayos clínicos para valorar el potencial terapéutico de los inhibidores del FGFR en las pacientes que presentaban amplificación de la señal.
De un ensayo clínico de fase I, representativo del desarrollo farmacológico, cuya diana es el FGFR. Este ensayo se realizó en todo tipo de tumores sólidos, y se pudo observar que la inhibición del FGFR era mayor cuantas más copias génicas existían del mismo. En este ensayo se consiguió confirmar la hipótesis de que la inhibición del FGFR presentaba una actividad antitumoral (1).
De hecho, en otro ensayo de fase I, el AZD4547, se obtuvieron datos consistentes de que dazonatinib inhibía el FGFR, pero además se observó que cuanto mayor eran los niveles de amplificación del FGFR, los inhibidores del mismo tenían una mayor actividad antitumoral.
Se realizó un ensayo fase I en el que se buscó evaluar un inhibidor del FGFR en 20 pacientes que presentaran amplificación del FGFR. Para ello, fue necesario hacer un cribado en 269 pacientes con CMm. Es decir, para alcanzar la población objetivo del estudio se tuvo que seleccionar entre 8-10 veces más del número finalmente incluido.
De esta manera, para un teórico estudio de fase II o III, habría que pre-seleccionar a unas 2000-3000 pacientes para alcanzar la muestra prevista. Obviamente, con este condicionante el desarrollo clínico de inhibidores del FGFR se enfrenta a un grave problema, al menos, en CMm, donde se hace difícil conseguir ese número de pacientes requerido para la preselección. Quizá en cáncer de pulmón el problema no sea tan grave.
El mensaje clave en este desarrollo clínico es que la logística de los ensayos clínicos va a ser el gran reto para la realización de los estudios en el desarrollo de las terapias anti tumorales en pacientes con alteraciones genómicas poco frecuentes.
Las terapias dirigidas a la inhibición del PARP presentan una situación diferente. En este caso el concepto es dirigirse más hacia la dificultad en la vía de reparación del ADN (mediada por la existencia de mutaciones en BRCA 1 y 2 en CMm) inhibiendo la vía compensatoria (PARP1). De esta forma se consigue recuperar la capacidad de regeneración del ADN.
Así, en el ensayo de fase II en el que se investigó olaparinib (un inhibidor del PARP) a dosis de 400 mg dos veces al día en 450 personas, se observó que en las pacientes con mutación BRCA1/2, la actividad anti tumoral era mucho mayor que en el resto de las pacientes (2).
Por tanto, los mensajes clave de este desarrollo farmacológico son los siguientes:
• Se ha visto que, teniendo como diana terapéutica los defectos en las vías de reparación del ADN, el tratamiento anti tumoral es eficaz. Es importante, por tanto, que quede claro que la medicina personalizada no habla exclusivamente de la inhibición del Kras.
• La realización de ensayos clínicos en pacientes previamente seleccionados por las alteraciones o variaciones genómicas hace más fácil completar el reclutamiento de los mismos. Por eso, se hace necesario el desarrollo de programas de cribado molecular para poder plantearse el desarrollo de fármacos dirigidos contra alteraciones genómicas poco frecuentes.
• Los ensayos clínicos pequeños de fase II con variables de valoración estrictas generan, en estos casos, resultados inconsistentes, por lo que se hay que desarrollar ensayos de fase II más grandes (con mayor número de pacientes) para poder cuantificar el efecto del fármaco. Además, se ha observado que en la valoración de las terapias dirigidas, el RECIST no está adaptado.
• Por último, aparecen resistencias a estas terapias por lo que la combinación de diferentes fármacos podrían mejorar los resultados.
Perspectivas:
Con las limitaciones señaladas anteriormente, ¿qué perspectivas existen en el desarrollo de nuevos fármacos en CMm?
Lo primero, hay que conseguir optimizar el reclutamiento de pacientes, con una estrategia en el cribado de los mismos para estos ensayos. Es necesaria la realización de cribados moleculares a gran escala para conseguir pacientes con las alteraciones genómicas requeridas para la realización de los estudios clínicos. Hay que desarrollar el concepto de cribado molecular, controlando el mayor número de pacientes con alteraciones genómicas para identificar las dianas terapéuticas y derivar a ese paciente al ensayo clínico adecuado.
La perspectiva a medio plazo es la creación de grandes bases de datos de pacientes con alteraciones genómicas que podrían servir para definir aquellas dianas terapéuticas en las que buscar el agente farmacológico, incluso llegar a definir la potencialidad de estas mismas dianas (ganadoras o perdedoras).
Como muestra de un ensayo clínico real, en el que se realizó el cribado molecular se presenta el estudio SAFIRO1. Fue un ensayo nacional realizado en Francia, donde se practicó la biopsia de la metástasis tumoral en pacientes con CMm, y se analizaron todas las muestras recogidas con microarrays secuencial, permitiendo la identificación del perfil genómico de las pacientes y las posibles dianas terapéuticas a estudiar.
Combinación de fármacos e integración de otros sistemas (sistema inmune, reparación del ADN):
Se va a introducir el concepto de la combinación entre diferentes sistemas. Hasta ahora la medicina personalizada, tal y como se entendía, se basaba en análisis genéticos para la búsqueda de la existencia de posibles mutaciones genómicas. Actualmente se está buscando el sinergismo entre las terapias dirigidas contra una diana terapéutica y la modulación del sistema inmunitario, pudiendo consolidar el efecto inicial observado en el fármaco que actúa sobre una mutación genómica.
El 2º concepto es el del sinergismo entre los dos sistemas, por ejemplo el de inhibidor de las quinasas y la modulación en la reparación de ADN.
Medicina personalizada:
La medicina personalizada está integrando diferentes sistemas: los oncogenes, las alteraciones genómicas, defectos en la reparación del ADN, etc. La investigación translacional está desarrollando herramientas para evaluar las muestras de manera única, de tal forma que pronto cada paciente será un paciente único con una única variación genómica.
Para desarrollar esta hipótesis, está la medicina estratificada no personalizada. Con la medicina estratificada se desarrollan fármacos en una población de pacientes definida por un biomarcador, considerado como el biomarcador compañero. Sin embargo, en la medicina personalizada cada paciente es único, por lo que no hay desarrollo farmacológico sino desarrollo de algoritmos terapéuticos.
En un ensayo clínico teórico realizado de acuerdo con la medicina personalizada, el diseño consistiría en buscar el mejor resultado con una terapia dirigida en la era genómica, aunque no en la búsqueda de un fármaco sino de un algoritmo terapéutico para identificar una diana terapéutica comparada con los resultados del tratamiento estándar. El uso de algoritmos junto con el desarrollo de la biotecnología sería la solución a esta multiplicidad señalada anteriormente (3).
En la actualidad se está realizando un ensayo en Francia en pacientes con CMm, HER 2 negativo (hay otro paralelo en cáncer de pulmón), que sólo han recibido una línea de tratamiento. En estos pacientes se realiza la biopsia de la metástasis, secuenciándose su genoma con la última generación de array CGH. Se interpreta la biología tumoral de acuerdo con los resultados anteriores y según su interpretación se define la diana terapéutica. Los pacientes sin alteraciones genómicas pasan al tratamiento estándar y los que sí han presentado alteraciones se dirigen a un algoritmo con 9 tratamientos dirigidos frente a 51 alteraciones moleculares.
Conclusiones:
• Existe un gran número de segmentos genómicos que pueden contener múltiples alteraciones genómicas.
• El desarrollo de fármacos dirigidos por biomarcadores está dificultado por el número de pacientes necesarios para realizar ensayos cuando estos segmentos genómicos son raros.
• Hay una necesidad de llevar a cabo cribados moleculares a gran escala para conseguir esos pacientes y ofrecerles la posibilidad de recibir una terapia dirigida que se corresponda con su mutación.
• La combinación de tratamientos mejorará la tasa de éxitos actuales, pero ésta aproximación está limitada por problemas de seguridad y el número de pacientes que presentan la combinación de alteraciones genómicas.
• La dirección actual orienta a un tratamiento personalizado que integraría a oncogenes, al sistema inmunitario y a los defectos en la reparación del ADN.
• En este escenario, los próximos ensayos deberían analizar algoritmos y no fármacos para poder apoyar la toma de decisiones futuras respecto del tratamiento.
Referencias:
1. A.L. Ho, R.K. Grewal, R. Leboeuf y cols. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med. 14; 36Andre et al. Presentación en la Reunión Anual de Asociación Americana para la Investigación en Cáncer, AACR 2013. Washington DC, Estados Unidos.
2. Andre F, Dieci MV, Dubsky P, Sotiriou C, Curigliano G, Denkert C, y cols. Molecular pathways: involvement of immune pathways in the therapeutic response and outcome in breast cancer. Clin Cancer Res. 2013 Jan 1; 19(1):28-33.
3. Tursz T, Andre F, Lazar V, Lacroix L, Soria JC. Implications of personalized medicine–perspective from a cancer center. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar; 8(3):177-83.
