CONGRESO ESMO – SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ÓPTIMO DE PRIMERA LÍNEA PARA EL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO RESISTENTE A LA CASTRACIÓN
Durante el Congreso, de la Sociedad Europea para la Medicina Oncológica (ESMO) y realizado en la ciudad de Madrid, España, se destacó la conferencia: Recorriendo el escenario terapéutico en la evolución del cáncer de próstata resistente a la castración.
Si un paciente desarrollaba metástasis clínicas, se iniciaba terapia de deprivación androgénica (TDA); y si el tumor se hacía resistente a la castración (CPRC) desde 2004 se emplea quimioterapia con docetaxel.
Posteriormente, se desarrollaron nuevas terapias que, en parte por cuestiones reguladoras, se estudiaron para uso antes y después de docetaxel. Ahora están disponibles para uso temprano en el curso de la enfermedad.
El CPRC sigue siendo estimulado por las señales del RA. Abiraterona inhibe a CYP17, bloqueando la síntesis de testosterona, no solo por los testículos, sino también por las glándulas suprarrenales y las células tumorales del CP. Enzalutamida bloquea la transmisión de señales del RA, inhibiendo la unión de testosterona, la translocación nuclear y la unión del RA al ADN.
Si se considera el paradigma terapéutico que incluye la quimioterapia con docetaxel para todos los pacientes con CPRC metastásico (CPRCm), el tratamiento con abiraterona o enzalutamida antes de docetaxel ha sido evaluado en dos ensayos clínicos fase III en pacientes con CPRCm asintomáticos o ligeramente sintomáticos.
El ensayo COU-AA-302 comparó abiraterona + prednisona por vía oral vs placebo + prednisona; mientras que PREVAIL comparó enzalutamida oral vs placebo.
El riesgo de progresión se redujo 57% con abiraterona vs placebo, que fue considerada evidencia suficiente por el comité independiente de monitorización de datos que decidió interrumpir el estudio.
El tercer análisis interino, con mayor tiempo de seguimiento, mostró una duplicación de la SLP radiológica, y un beneficio de 5.2 meses de SG con abiraterona con una reducción de 21% en el riesgo de muerte.
Después de la interrupción prematura del estudio debido a que los resultados de los pacientes del brazo del estudio con Abiraterona + Prednisona, mostraron una eficacia superior a lo esperado, por lo que el beneficio plasmado en la SG mostró una tendencia; a pesar de eso, muchos especialistas comenzaron a usar abiraterona antes que docetaxel en pacientes con CPRCm.
Al cabo de una mediana de seguimiento de 49.4 meses, los resultados del análisis final del ensayo COU-AA-302 mostraron un beneficio estadísticamente significativo de la SG a favor de abiraterona.
Los eventos adversos de grados 3/4 sólo mostraron un ligero aumento de trastornos cardiacos y elevación de transaminasas hepáticas —un perfil de tolerancia y seguridad favorable, sobre todo si se compara con la quimioterapia— y no se observaron nuevos efectos adversos con un seguimiento más largo.
Los resultados de PREVAIL mostraron una reducción de 81% en el riesgo de progresión radiológica, y de 29% en el riesgo de muerte con enzalutamida.
Con la excepción de alteraciones cardiacas, no se apreciaron diferencias en la frecuencia de acontecimientos adversos entre enzalutamida y placebo en esta población de pacientes ancianos con CPRC avanzado. Aunque las convulsiones ocurrieron con enzalutamida en menos del 1% de los pacientes, el fármaco no se debe administrar en pacientes con antecedentes convulsivos.
Otra alternativa para los pacientes con CPRCm es la inmunoterapia con sipuleucel-T, que consiste en obtener células del paciente mediante leucoféresis que son enviadas a un laboratorio central donde se las incuba con fosfatasa ácida prostática y GM-CSF, para después ser reinfundidas al paciente.
En el ensayo IMPACT, Sipuleucel-T se asoció con una reducción de 22% en el riesgo de muerte y una prolongación del 4.1 meses de la SG, en comparación con placebo.
Esta terapia se usa principalmente en Estados Unidos, y ha sido recientemente aprobada en Europa. Hay dudas sobre la difusión que alcanzará su uso, sobre todo por los costos.
Otro tratamiento recientemente aprobado en Europa es el radiofármaco Radio-223, un calciomimético emisor alfa que se deposita en el hueso, y gracias al corto alcance de su radiación, posee escasa toxicidad más allá de la médula ósea.
El ensayo ALSYMPCA fue distinto a todos los previamente mencionados porque incluyó pacientes con CPRCm sintomáticos, con metástasis óseas (muchos pacientes tenían múltiples lesiones óseas) —que previamente habían recibido docetaxel, o en los cuales docetaxel no fue considerado apropiado— que recibieron 6 inyecciones de Radio-223 o placebo. Como era de esperar, se observó importante reducción de los acontecimientos esqueléticos sintomáticos, pero además hubo una disminución de 30% en el riesgo de muerte con Radio-223.
Algunos eventos adversos de grados 3/4, principalmente hematológicos, fueron ligeramente más frecuentes, en comparación con placebo, en esta población de pacientes con enfermedad ósea extensa.
En el ensayo CHAARTED se evaluó el uso mucho más temprano de la quimioterapia con docetaxel en pacientes con CP sin terapia hormonal previa con elevado volumen de enfermedad —al menos 4 lesiones óseas, por lo menos una de las cuales debía estar fuera de la columna y la pelvis— o metástasis viscerales, que fueron aleatoriamente asignados para recibir TDA + quimioterapia con docetaxel vs TDA sola.
Los resultados mostraron una prolongación de 13.6 meses de la SG con 6 ciclos de docetaxel + TDA, en comparación con TDA en monoterapia.
En los pacientes con elevado volumen de enfermedad el beneficio de la SG fue de 17 meses con docetaxel + TDA; mientras que no existió beneficio en los pacientes con bajo volumen de la enfermedad, aunque es posible que en este grupo el seguimiento haya sido demasiado breve para detectarlo.
El ensayo GETUG-15 (N es igual 385) —donde se realizó exactamente la misma comparación con hasta 9 de docetaxel + TDA vs TDA en monoterapia— no encontró diferencia en la SG.
Las diferencias que podrían explicar la discordancia de los resultados incluyeron: i) el tamaño del ensayo [CHAARTED reclutó el doble de pacientes]; ii) la exposición a docetaxel [6 ciclos vs 9 ciclos]; iii) 66% de los pacientes de CHAARTED tenía enfermedad de alto riesgo mientras que en GETUG-15, 77% tenía enfermedad de riesgo bajo/intermedio; iv) el tiempo de seguimiento [50 meses en GETUG-15 vs 29 meses en CHAARTED]; v) en GETUG-15 muchos pacientes [62%] del brazo TDA en monoterapia recibieron luego docetaxel, mientras que en CHAARTED muchos pacientes recibieron después abiraterona o enzalutamida.
En síntesis, en el CP sensible a hormonas, docetaxel + TDA fueron efectivos en un subgrupo de pacientes, pero no existió claro consenso sobre la definición de la enfermedad de elevado volumen ni sobre si esta terapia debe ser utilizada en una etapa temprana de la enfermedad.
En conclusión:
• Los estudios COU-AA-302 y PREVAIL mostraron que:
– abiraterona y enzalutamida son agentes orales activos.
• IMPACT mostró que:
– Sipuleucel-T es una inmunoterapia efectiva para los pacientes asintomáticos/mínimamente sintomáticos.
• ALSYMPCA mostró que:
– Radio-223 mejora la supervivencia y reduce los acontecimientos esqueléticos sintomáticos en pacientes con metástasis óseas.
• No se han realizado comparaciones directas entre esas terapias.
• Se desconoce la secuencia apropiada de estos tratamientos, que sigue siendo un desafío para el futuro.
