Congreso ESMO – Sopesando la eficacia y seguridad en toma de decisiones estratégicas
En el Congreso de la Sociedad Europea para la Oncología Médica (ESMO), realizado en la ciudad de Copenhague, Dinamarca, destacó la ponencia; Controlando la progresión de la enfermedad en el cáncer colorrectal metastásico: Pasos hacia la comprensión de la evolución.
Cuando se enfrenta el desafío de iniciar un tratamiento de segunda línea en pacientes con CCRm existen diversas herramientas (1,2).
Uno de los principales elementos a evaluar para la selección de una terapia de segunda línea es la manera en que el paciente toleró el tratamiento de primera línea. Así se podrá pensar en intensificar la quimioterapia o introducir una terapia dirigida.
Otro desafío es la correcta elección de la terapia dirigida, entre otras cosas debido a la emergencia de resistencia a este tipo de tratamientos. Hay que considerar el mecanismo de acción de la terapia dirigida a utilizar teniendo en cuenta los conceptos comentados en la presentación anterior.
En la actualidad, la supervivencia de los pacientes con CCRm es mayor, por lo que la cantidad de líneas de tratamiento a utilizar también es creciente.
La supervivencia global promedio de los pacientes con CCRm que están bajo tratamiento en estudios de fase III y grandes series observacionales, o de registro, es de aproximadamente 30 meses, el doble de lo que era hace 20 años.
Por lo tanto, el objetivo del control a largo plazo de la enfermedad junto al mantenimiento de la calidad de vida debe incluir un exacto balance entre la eficacia y la seguridad, y la flexibilidad en la elección de las estrategias de tratamiento (3).
Los factores a tener en cuenta en la selección de un tratamiento en CCRm son múltiples y van más allá de la eficacia, la seguridad y el mecanismo de acción.
Hay que considerar diversos elementos clínicos, tales como: i) la edad del paciente, ii) las comorbilidades, iii) el estado general o el estatus de performance, iv) los síntomas, v) la carga tumoral, vi) la localización de la enfermedad.
También deben ser considerados ciertos factores biológicos, tal como, por ejemplo: el grado histológico del tumor; y los niveles de diferentes biomarcadores, tales como: CEA, KRAS, NRAS, BRAF y MSI/MMR.
No deben obviarse algunos factores vinculados con el tratamiento, tales como: i) el perfil de toxicidad, ii) el esquema de administración, iii) los determinantes socioeconómicos, iv) la contención social que pueda tener el paciente, v) la calidad de vida en general.
La consideración de la eficacia de una terapia en CCRm dependerá del objetivo del tratamiento.
Diversos estudios sugieren que la exposición a tres drogas citotóxicas activas (5-FU/leucovorina, irinotecan, oxaliplatino) se asocia con mejoras en la supervivencia.
En términos de supervivencia no está claro que existan ventajas de un régimen de primera línea específico en relación a otro.
En los últimos años se ha visto que la supervivencia libre de progresión se mantuvo relativamente estable; sin embargo, se ha incrementado la supervivencia global.
La tolerancia y la resistencia al esquema de tratamiento de primera línea es una importante consideración para tener en cuenta en la selección del régimen de segunda línea. El uso de los inhibidores VEGF y EGFR ha mejorado sustancialmente los resultados clínicos (1,4).
El análisis del impacto proporcional de las diferentes líneas de tratamiento sobre la supervivencia global muestra que cada una de las líneas agregó beneficios.
En general, los tratamientos de primera línea se asociaron con un incremento promedio en la supervivencia global de 1.4 al 4.2 meses (5, 6,7); mientras que las terapias de segunda línea incrementaron la supervivencia global de 1,4 a 2,1 meses (8-11).
Los tratamientos de tercera y cuarta línea se asociaron con mejoras de 1,4 a 4,7 meses en términos de supervivencia global (12-14).
Se han publicado 4 importantes estudios de fase III que evaluaron diferentes agentes antiangiogénicos como terapia de segunda línea en CCRm: VELOUR (aflibercept), TML (bevacizumab), RAISE (ramucirumab) y E3200 (bevacizumab).
Las poblaciones incluidas y los diseños fueron diferentes en los 4 trabajos.
El estudio VELOUR —que evaluó la eficacia y la seguridad de aflibercept— fue el único que incluyó progresores rápidos luego de la terapia de primera línea.
Además, el 10% de los pacientes de este estudio había tenido recaída dentro de los 6 meses de una quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino, el 16% había recibido menos de 3 meses de bevacizumab en primera línea y el 30% había sido previamente tratado con bevacizumab.
Por otra parte, VELOUR fue el único estudio que incluyó pacientes previamente tratados con otro biológico.
Las quimioterapias post-aleatorización fueron diferentes en los cuatro trabajos. Solo los estudios VELOUR y RAISE fueron controlados contra placebo.
En un análisis post-hoc del estudio VELOUR (16 )se observó que el tratamiento de segunda línea con aflibercept, junto con quimioterapia con FOLFIRI, se asoció con una mejora de la supervivencia global en relación a placebo de 1.44 meses, siendo algo menor en los sujetos que habían recibido previamente bevacizumab (0.75 meses) en relación con los que no lo habían recibido (1.51 meses).
Sin embargo, cuando en el análisis se agregaron los pacientes que habían presentado una recaída rápida (dentro de los 6 meses) luego de una quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino, la mejora en la supervivencia se incrementó (1.87 meses), incluso en el subgrupo de sujetos que previamente habían recibido bevacizumab (2.14 meses).
Estos resultados refuerzan la idea de la importancia de considerar el curso clínico de la enfermedad para la selección del tratamiento de segunda línea.
La seguridad es otro de los factores a tener en cuenta para la elección de un tratamiento de segunda línea en CCRm.
En la evaluación de la toxicidad de un determinado esquema es preciso tener en cuenta la indicación del tratamiento (si es curativo o paliativo), si la toxicidad es reversible o irreversible y las características del paciente.
La decisión del tratamiento debería considerar las toxicidades acumuladas de los tratamientos previos y las potenciales toxicidades adicionales de las siguientes líneas de terapia.
Las drogas utilizadas en quimioterapia son sumamente tóxicas.
Oxaliplatino se asocia con neuropatía periférica y con severa toxicidad hepática. Irinotecan puede producir fatiga y supresión de la médula ósea, además de toxicidad hepática severa. Finalmente, el tratamiento con 5-fluorouracilo/ capecitabina se relaciona con la aparición del síndrome de manos y pies.
Los agentes dirigidos también se asocian con eventos adversos (17,18). Los agentes que actúan sobre VEGF se asocian con hipertensión, proteinuria, síndrome nefrótico, alteraciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal, eventos tromboembólicos, fallo cardíaco congestivo y hemorragias.
Los agentes anti-EGFR pueden producir lesiones cutáneas (rash), hipomagnesemia, reacciones relacionadas con la infusión, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
Es necesario tener en cuenta que la población incluida en los estudios clínicos de fases I, II y III apenas constituye una pequeña porción del universo de pacientes de la vida real. Por lo tanto, toda la información derivada de estos estudios clínicos debe pasar por el filtro de los estudios de la vida real.
Referencias
1 Fakih MG. Metastatic colorectal cancer: current state and future directions. J Clin Oncol. 2015;33(16):1809-24. 2 Clarke JM, Hurwitz HI. Understanding and targeting resistance to anti-angiogenic therapies. J Gastrointest Oncol. 2013;4(3):253-63. 3 Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016;27(8):1386-422. 4 Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 2005;23(36):9441-2. 5 Van Cutsem E, Köhne CH, Lang I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-9. 6 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28(31):4697-705. 7 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-9. 8 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O’Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25(12):1539-44. 9 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, Sobrero AF, Ducreux M, Hotko Y, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;28(31):4706-13. 10 Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in
metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase III trial. Lancet Oncol. 2013;14(1):29-37. 11 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-506. 12 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase III trial. Lancet 2013;381(9863):303-12. 13 Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, García-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19. 14 Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359(17):1757-65. 15 Scartozzi M, Vincent L, Chiron M, Cascinu S. Aflibercept, a New Way to Target Angiogenesis in the Second Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (mCRC). Target Oncol. 2016;11(4):489-500. 16 Van Cutsem E, Joulain F, Hoff PM, Mitchell E, Ruff P, Lakomy R, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI vs. Placebo Plus FOLFIRI in Second- Line Metastatic Colorectal Cancer: a Post Hoc Analysis of Survival from the Phase III VELOUR Study Subsequent to Exclusion of Patients who had Recurrence During or Within 6 Months of Completing Adjuvant Oxaliplatin-Based Therapy. Target Oncol 2016;11(3):383-400. 17 Gressett SM, Shah SR. Intricacies of bevacizumab-induced toxicities and their management. Ann Pharmacother 2009;43(3):490-501. 18 Fakih M, Vincent M. Adverse events associated with anti-EGFR therapies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Curr Oncol 2010;17 Suppl 1:S18-30.
