Congreso ESMO-WCGI – AVANZANDO MÁS ALLÁ DE LAS PERCEPCIONES PARA INDIVIDUALIZAR LA TERAPIA
En el Congreso Mundial Nº16 de Cáncer Gastrointestinal, realizado en la ciudad de Barcelona, España, los especialistas trabajaron en la ponencia: Percepción del cáncer colorrectal metastásico, elección de la terapia y retos en el tratamiento.
La percepción se define como la organización, identificación e interpretación de la información sensorial con el fin de representar y entender el entorno.
La percepción sobre el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) hace referencia a cuatro aspectos importantes: la respuesta, la eficacia, la seguridad y la histopatología.
La percepción que se tiene en relación a la respuesta en el CCRm es que los criterios RECIST son suficientes y que las terapias dirigidas actúan estabilizando la enfermedad. En cuanto a la eficacia, la percepción es que todos los anti-angiogénicos son iguales; respecto a la seguridad, es que algunos antiangiogénicos son mejor tolerados que otros y en cuanto a la histopatología, la percepción actual es que la fibrosis y la necrosis no son fenómenos importantes.
Entender el conjunto de estas percepciones es crucial para la toma de decisiones en el manejo del CCRm. Para una mejor explicación, el Dr. Díaz-Rubio ha señalado algunos ejemplos:
Ejemplo 1 – Percepción “los tratamientos de quimioterapia en primera línea para el CCRm son similares”
La evidencia obtenida del estudio GERCOR en el que se comparó FOLFIRI vs. FOLFOX6 en primera y segunda línea de quimioterapia, permitió concluir que la supervivencia global (SG) era similar con ambos regímenes (1). Por tanto, la percepción, en este caso, se ve apoyada por la evidencia.
Ejemplo 2 – Percepciones “la quimioterapia en primera línea + anti-EGFR es mejor” y “la quimioterapia en primera línea + bevacizumab es igual que la quimioterapia + anti-EGFR”
Se han realizado tres estudios que hacen referencia a este aspecto:
1. El estudio FIRE-3 fase III realizado en pacientes con tumores RAS WT (KRAS y NRAS), demostró que la tasa de respuesta global (TRG) era superior cuando se administraba la combinación FOLFIRI + cetuximab versus la combinación FOLFIRI + bevacizumab (2).
2. El estudio PEAK fase II, realizado igualmente en pacientes con tumores RAS WT (KRAS y NRAS), demostró que con la combinación mFOLFOX6 + panitimumab, la TRG era superior que con la combinación mFOLFOX6 + bevacizumab (3).
3. El estudio CALGB 80405 fase III comparó las combinaciones entre quimioterapia, FOLFOX o FOLFIRI + cetuximab o bevacizumab y demostró que las TRG eran similares para todos los brazos de tratamiento (4).
Por lo tanto, la realidad no es tan clara como parece, debido principalmente a que las evidencias científicas son contradictorias. Si bien es cierto que la supervivencia de los pacientes es mayor, es necesario establecer estrategias para una secuencia óptima de tratamiento.
Ejemplo 3 – Percepción “los regímenes con quimioterapia en segunda línea + anti-angiogénicos son iguales”
Si se comparan los datos del ensayo VELOUR (que evaluó la combinación de FOLFIRI + aflibercept) (5) con los del ensayo ML18147 (que evaluó la combinación de bevacizumab con un régimen basado en oxaliplatino o irinotecan, dependiendo del régimen usado en primera línea)6, se puede observar que la población y el diseño del estudio eran diferentes. En el estudio VELOUR se incluyeron los pacientes con peor factor pronóstico, a diferencia del estudio ML18147 en el que estos pacientes no fueron elegibles. Por estos motivos, la realidad no permite hacer comparaciones puesto que las poblaciones evaluables fueron diferentes.
En relación con el estudio VELOUR, indicar que se trata de un estudio positivo en el que se demostró no sólo una mejora en la SG, sino además, una separación continua de las curvas de SG más allá de la mediana de SG. Se evidenció que la magnitud del efecto del tratamiento con aflibercept (versus placebo) aumentaba a lo largo del tiempo en algunos subgrupos de pacientes. Por este motivo se concluyó que la mediana de la SG no reflejaba los resultados individuales de los pacientes (5,7).
Actualmente existe la tendencia a individualizar el tratamiento para tratar el CCRm, por lo que se hace necesario analizar más factores para poder decidir su enfoque. En vista de que el CCRm es una enfermedad clínica y molecularmente heterogénea, además de la respuesta, eficacia, seguridad e histopatología, deben tenerse en cuenta factores tales como:
• Los objetivos del tratamiento.
• Las características del tumor.
• Las preferencias del paciente.
• Las características moleculares del tumor.
• El tratamiento previo.
• Las características del paciente.
En el escenario actual se está tratando de personalizar el tratamiento del CCRm; para conseguirlo, se deben conocer los beneficios que se pueden obtener de los diferentes fármacos. Con este objetivo, se han diseñado algunos modelos murinos, tales como los PDX (patient-derived xenograft), que podrían diferenciar las distintas terapias para el CCRm, y también podrían proporcionar el racional para realizar el cambio entre tratamientos anti-angiogénicos.
En los 3 modelos PDX CRC evaluados, el cambio de tratamiento a ziv-aflibercept después de la progresión del tumor durante el tratamiento con bevacizumab resultó en una respuesta tumoral mayor que la observada con el tratamiento continuo con bevacizumab (8)
Finalmente, es importante no olvidar que las diversas terapias disponibles para tratar el CCRm están dirigidas a diferentes dianas:
• La quimioterapia ataca directamente a las células cancerosas, causando su muerte.
• La radioterapia elimina a las células cancerosas a través de rayos de alta energía.
• La terapia con anti-EGFR ataca cualquier señal de crecimiento que fomente la proliferación de las células cancerosas.
• La terapia anti-angiogénica ataca los vasos sanguíneos que nutren al tumor.
Referencias
1. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004 Jan 15; 22(2):229-37.
2. Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Eur J Cancer. 2013; 49(suppl 3):S8.
3. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon JL, Hecht JR, et al. PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2014 Apr 21.
4. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Mahoney MR, O’Neil BH, et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/ leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA3).
5. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1; 30(28):3499-506.
6. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Jan; 14(1):29-37.
7. Zaltrap. Información de producto. 2012.
8. Chiron M, Bagley RG, Pollard J, Henry C, Mankoo P, Vincent L, et al. Switching to aflibercept treatment resulted in greater tumor responses than continuous bevacizumab treatment in patient-derived xenograft models of colorectal cancer. AACR; Mol Cancer Ther. 2013; 12(11 Suppl):Abstr B2.
