Congreso ESOT – Trasplante renal : Los pacientes de hoy, los resultados de mañana
En el Congreso XVI de la La Sociedad Europea para el Trasplante de Órganos en la cuidad de Viena, Austria se trataron variados temas que tienen relación a: ¿Cómo manejar los factores de riesgo para mejorar la supervivencia del injerto en el trasplante renal?
Se han llevado a cabo estudios prospectivos a gran escala que han permitido recopilar gran cantidad de información a partir de biopsias renales, a través de las que ha sido posible determinar las causas de disfunción o fracaso del trasplante.
Se cree que la pérdida del trasplante renal es debida a condiciones específicas —destacando principalmente el rechazo mediado por anticuerpos, la glomerulonefritis (GN) crónica y la infección por el virus BK—, y no a la acumulación de daños no específicos(1).
Esta idea parte del hecho de que un riñón trasplantado ya presenta una serie de condicionantes relacionados con el género, el envejecimiento y las enfermedades del donante a las que ha estado expuesto, como diabetes o hipertensión. Los cambios debidos al envejecimiento se observan a nivel histológico, mientras que el fenotipo del daño puede ser apreciado mediante técnicas moleculares de microarray. A medida que transcurre el tiempo tras el trasplante, se va observando inflamación y cambios en el parénquima renal debidos al daño agudo. En el período comprendido entre algunas semanas y varios meses posteriores al trasplante, tiende a producirse el rechazo mediado por las células T (TCMR), que responde adecuadamente al tratamiento y no presenta consecuencias tardías una vez que se logra estabilizar(2-6).
Al cabo de unos 6 meses, empieza a observarse algo de inflamación en el tejido renal y presencia de fibrosis a medida que el daño se va reparando. Aquellos casos en los que las lesiones son graves, con frecuencia se confunden con TCMR, ya que la respuesta se caracteriza por infiltración intersticial. Se conoce como caso límite, aquél que presenta lesión tisular y que se confunde con TCMR.
Posteriormente, según transcurre el tiempo, aparecen importantes cambios que pueden ser debidos a rechazo mediado por anticuerpos (ABMR), enfermedad recurrente, enfermedad de novo, etc. A medida que esto ocurre se inicia la sintomatología de la enfermedad y las manifestaciones debidas a la respuesta al daño en el tejido, por lo que es importante distinguirlas para saber cómo tratarlas. Una vez más, es posible observar el fenotipo de acuerdo al patrón molecular (7,8).
Uno de los estudios más importantes llevados a cabo sobre trasplante renal, es el estudio SYMPHONY(9).
A partir del mismo, se establecieron una serie de principios que guían la práctica clínica en pacientes trasplantados.
Uno de estos principios guarda relación con el intento por estabilizar eventos inmunológicos, los cuales se refieren a la tendencia natural de la respuesta de las células T a adaptarse debido a la persistencia de algún antígeno. Esta es la razón por la cual son exitosos los trasplantes de órganos y por la que, dado a que es una respuesta basada en células T, usualmente no se detectan anticuerpos.
Desde que se llevan a cabo los programas en fase III, se ha observado una alta frecuencia de rechazos del injerto en el periodo inicial posterior al trasplante, independientemente del régimen inmunosupresor, seguido de un periodo de estabilización. Esto es lo que se conoce como adaptación; es causada por la persistencia del antígeno y debe ser estabilizada con el uso de los fármacos inmunosupresores a fin de crear un equilibrio.
Actualmente existen numerosos trabajos que recopilan información relacionada con el fracaso en los trasplantes. Es así como en el estudio de Halloran y cols.(1), se analizaron los fenotipos convencionales y moleculares a partir de biopsias de riñones trasplantados, para establecer una nueva clasificación de la enfermedad.
Un aspecto importante que se conoció gracias a estos estudios sobre fracasos en trasplantes, fue el de la dificultad que presentaban los pacientes que acudían a centros asistenciales de mayor prestigio, en el diagnóstico del rechazo mediado por anticuerpos. En el estudio INTERCOM, se analizaron los resultados de biopsias renales llevadas a cabo en diversos centros asistenciales en Europa, Estados Unidos y Canadá. De 32 biopsias con características de TCMR, los patólogos realizaron correctamente el diagnóstico de 29 de ellas. De 46 biopsias con características de ABMR, los patólogos sólo diagnosticaron 18, a pesar de que estas características las reflejaron sólo en la historia clínica en 19 biopsias adicionales(11).
Hoy en día, el fenotipaje molecular está cambiando radicalmente el panorama en el cáncer de mama.
Los investigadores en trasplantes están tratando de seguir el mismo camino.
En este aspecto, se ha desarrollado un microscopio molecular basado en un sistema de diagnóstico central, que emplea las evaluaciones de microarray de los transcritos en un núcleo de una biopsia renal, para interpretar el estado de un trasplante renal. Mediante mediciones predefinidas, estima al menos 5 variables relacionadas con el tejido:
• Puntuación de TCMR.
• Puntuación de ABMR.
• Puntuación de daño agudo renal: extensión de la lesión.
• Puntuación de atrofia-cicatrices: extensión de daño crónico.
• Pronóstico: puntuación de riesgo: progresión hasta insuficiencia.
Se ha encontrado que cuando se diagnostica el TCMR mediante la puntuación de TCMR, la supervivencia del injerto no se ve afectada, ya que es posible tratarlo exitosamente una vez diagnosticado(11,12). Ello no ocurre en los casos de ABMR, independientemente de si es diagnosticado por sus características convencionales o moleculares, pues se trata de una complicación importante del curso clínico posterior al trasplante(5,11).
En este sentido, cuando se comparan los fenotipos basados en las puntuaciones moleculares con las pruebas convencionales para el diagnóstico, se obtienen cuatro combinaciones diferentes. Cuando la puntuación es negativa y el fenotipo convencional es negativo, y cuando la puntuación es negativa y el fenotipo convencional es positivo, no se registran pérdidas de injerto en los grupos de pacientes evaluados.
Cuando la puntuación es positiva, independientemente de si el fenotipo convencional es positivo o negativo, la diferencia observada es considerable(11). Posiblemente, estos pacientes son los que se deben incluir en los ensayos clínicos, ya que son pacientes en riesgo en los cuales se detecta una señal molecular que sirve de guía para su manejo médico.
En términos de anticipación, merece la pena tener en cuenta lo que se sabe hasta ahora sobre las probabilidades condicionales al momento de la biopsia. Estas probabilidades pueden ser calculadas en base a lo que se va observando en las poblaciones a lo largo del tiempo. Al inicio, momento en el que se practica la primera biopsia, no se observan alteraciones en la mayoría de los casos. Algunos casos límite o de TCMR, son inicialmente casos falsos positivos, debido al tipo de respuesta a las lesiones en el tejido. El ABMR empieza a aparecer alrededor del décimo mes. El fenómeno de falta de adherencia comienza a observarse en los pacientes después del primer año(13).
Para finalizar esta revisión, se abordará lo relacionado con la falta de adherencia al tratamiento. ¿Cómo anticiparse, reconocerla y responder a ella?
Las principales características de los pacientes que presentan falta de adherencia al tratamiento son:
• Faltan a las visitas médicas.
• Son adolescentes, en especial mujeres.
• Tienen un estilo de vida ocupado; dificultades financieras; estrés.
• Tienen creencias particulares: “los fármacos no son productos naturales”.
• Son inmigrantes que regresan a sus países de origen.
Es importante reconocer que todos los pacientes pueden ser potenciales incumplidores del trata tratamiento; con frecuencia no se detectan. Se necesitan estrategias que permitan reducir y responder adecuadamente a la falta de adherencia a los fármacos inmunosupresores. Para ello deben realizarse programas que reconozcan y detecten esos casos, como por ejemplo observar niveles variables del fármaco, controlar el registro farmacéutico de entrega del fármaco, etc.
La variabilidad farmacocinética puede estar asociada con la adherencia al tratamiento.
En este sentido, son necesarios más estudios que permitan relacionar su impacto sobre consecuencias como la aparición de anticuerpos donante específico, ABMR, TCMR tardío y supervivencia del injerto.
Además, es necesario poder diferenciar los casos de nefrotoxicidad que ocurren por daño aloinmune y de la enfermedad, así como evitar la minimización del uso de los anticalcineurínicos (ICN), pues no se ha demostrado con ello ningún beneficio.
Existen una serie de planteamientos que aún carecen del respaldo suficiente. No existe evidencia que los avale, y son los siguientes:
• Los trasplantes renales se deterioran inevitablemente.
• Los ICN a niveles terapéuticos causan insuficiencia renal progresiva.
• El TCMR desencadena el deterioro tardío del injerto.
• El daño agudo renal desencadena fibrosis.
• El daño agudo renal desencadena el TCMR y el ABMR.
• El fracaso progresivo del trasplante renal se debe a la arteriopatía.
Es evidente que el panorama del trasplante renal es prometedor. Se deben reformular las expectativas, ya que estos trasplantes deben ser permanentes. La mayoría de los casos de ABMR no son detectados o tratados. Se recomienda el manejo adecuado de los riesgos (tabaquismo, hiperlipidemias, estilo de vida), así como la prevención y el manejo de la diabetes. El seguimiento de los pacientes debe hacerse de forma permanente y por los expertos en la materia.
REFERENCIAS:
1. Halloran PF, Reeve JP, Pereira AB, Hidalgo LG, Famulski KS. Antibody-mediated rejection, T cell-mediated rejection, and the injury-repair response: new insights from the Genome Canada studies of kidney transplant biopsies. Kidney Int. 2013 Aug 21.
2. Famulski KS, de Freitas DG, Kreepala C, Chang J, Sellares J, Sis B, et al. Molecular phenotypes of acute kidney injury in kidney transplants. J Am Soc Nephrol. 2012 May; 23(5):948-58.
3. Kreepala C, Famulski KS, Chang J, Halloran PF. Comparing molecular assessment of implantation biopsies with histologic and demographic risk assessment. Am J Transplant. 2013 Feb; 13(2):415-26.
4. Halloran PF, Pereira AB, Chang J, Matas A, Picton M, De Freitas D, et al. Potential Impact of Microarray Diagnosis of T Cell-Mediated Rejection in Kidney Transplants: The INTERCOM Study. Am J Transplant. 2013 Sep; 13(9):2352-63.
5. Sellarés J, Reeve J, Loupy A, Mengel M, Sis B, Skene A, et al. Molecular diagnosis of antibody-mediated rejection in human kidney transplants. Am J Transplant. 2013 Apr; 13(4):971-83.
6. Reeve J, Sellarés J, Mengel M, Sis B, Skene A, Hidalgo L, et al. Molecular diagnosis of T cell-mediated rejection in human kidney transplant biopsies. Am J Transplant. 2013 Mar; 13(3):645-55.
7. Einecke G, Reeve J, Sis B, Mengel M, Hidalgo L, Famulski KS, et al. A molecular classifier for predicting future graft loss in late kidney transplant biopsies. J Clin Invest. 2010 Jun; 120(6):1862-72.
8. Famulski KS, Reeve J, de Freitas DG, Kreepala C, Chang J, Halloran PF. Kidney transplants with progressing chronic diseases express high levels of acute kidney injury transcripts. Am J Transplant. 2013 Mar; 13(3):634-44.
9. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007 Dec 20; 357(25):2562-75.
10. Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Transplantation. 1997 Jan 15; 63(1):39-47.
11. Halloran PF, et al. Microarray diagnosis of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies: an international prospectice study (INTERCOM). Am J Transplant. 2013; 13(11):2865-74.
12. Reeve J, Sellarés J, Mengel M, Sis B, Skene A, Hidalgo L, et al. Molecular diagnosis of T cell-mediated rejection in human kidney transplant biopsies. Am J Transplant. 2013 Mar; 13(3):645-55.
13. Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M, Reeve J, Einecke G, Sis B, et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 2012 Feb; 12(2):388-99.
