Congreso ESPID 2012 – Lecciones de los estudios de portación en la era de las vacunas neumocócicas conjugadas
En mayo de 2012 tuvo lugar en Tesalónica (Grecia) la reunión anual número 30 de la European Society for Paediatric Infectious Diseases. En ESPID 2012 se efectuó una mirada a los resultados de las investigaciones de portación en la era de las vacunas neumocócicas conjugadas.
La nasofaringe es el nicho ecológico del neumococo. En otras palabras, es donde reside el S. pneumoniae. La presencia de neumococo en la nasofaringe está definida como colonización, no es una enfermedad; pero es la manera a través de la cual esta bacteria se transmite de una persona a otra. Algunas personas colonizadas en algún momento desarrollarán la enfermedad neumocócica.
Lo novedoso de los últimos años es que la introducción de las vacunas neumocócicas conjugadas ha tenido impacto sobre la colonización nasofaríngea del neumococo.
Numerosos trabajos realizados en diferentes países y con distintas vacunas conjugadas ya analizaron este efecto sobre la colonización. En una revisión publicada por Rinta-Kokko (1) se observó que las vacunas conjugadas previnieron aproximadamente el 50% de la colonización por serotipos incluidos en las mismas.
En Portugal, la VNC-7 fue introducida en 2006. En un trabajo publicado hace algunos años se comparó la tasa de colonización en niños asistentes a guarderías, cuando la cobertura de vacunación se estimaba en el 60% de la registrada en la era previa a la vacunación (2).
Se observó que la introducción de la vacuna redujo sustancialmente la tasa de colonización por serotipos vacunales. Sin embargo, cuando se analizó esa reducción en función del estatus de inmunización se vio que —si bien el descenso fue mayor en el subgrupo de niños que habían recibido la vacunación en forma completa— también se mostró en otros niños que no habían recibido todas las dosis, e incluso en los que no se habían vacunado. (2)
Por lo tanto, la generalización de la inmunización con la VNC-7 disminuyó significativamente la prevalencia de la portación nasofaríngea en la comunidad.
Un trabajo realizado en Estados Unidos (3) mostró la significativa reducción en la tasa de incidencia de la ENI causada por serotipos vacunales en sujetos mayores de 65 años cuando la vacuna fue introducida en los niños.
En Portugal también se observó una caída en la tasa de incidencia de la ENI en adultos mayores de 18 años dos años después de la introducción de la vacuna en niños (4). En consecuencia, la inmunización con la VNC-7 redujo la tasa de la ENI por serotipos vacunales, tanto en niños no vacunados como en adultos.
La inmunización realizada con las vacunas neumocócicas conjugadas previene la colonización, y de esa manera se previene en la comunidad la enfermedad neumocócica causada por los serotipos incluidos en esa vacuna.
La pregunta que surge es: ¿qué sucede con los serotipos no incluidos en la vacuna?
En un trabajo de Sá Leão R, et al. (2012) —que está en vías de publicación— se observó que a medida que aumentaba la tasa de cobertura de vacunación con la VNC-7 se mostraba una significativa caída en la tasa de portación de serotipos vacunales, pero que, simultáneamente, la tasa global de portación no se reducía. Es decir, se produ- jo un reemplazo de serotipos en la portación nasofaríngea por serotipos no vacunales.
Es muy difícil saber cuáles son los serotipos que comenzarán a aparecer, ya que eso depende de múltiples factores, tales como: los serotipos que están circulando localmente, cuáles serán las tendencias en ese lugar a lo largo del tiempo, cómo es el uso de antibióticos, y capacidad competitiva de los diversos serotipos.
Por otra parte, el potencial de enfermedad de los diferentes serotipos es muy variable. En las últimas décadas el serotipo 19A se ha destacado sobre el resto por la frecuencia y severidad de los cuadros que produjo.
Diferentes estudios realizados en diversos países han demostrado un incremento en el número de casos de la ENI ocasionada por el serotipo 19A. La realización de estudios moleculares permitió conocer que existen diversos clones de este serotipo que pueden distribuirse de manera particular en cada región.
Los distintos genotipos del serotipo 19A tienen diferentes potenciales de enfermedad. Así es que el potencial de la enfermedad dependerá, no sólo del serotipo sino también del genotipo.
En un trabajo realizado en Portugal (4) se analizaron los diferentes clones del serotipo 19A obtenidos de portadores nasofaríngeos, y se observó que el clon 13 fue el que se asoció con mayor potencial de producir enfermedad invasiva (OR 7.02, IC 95%: 1.55-65.18); mientras que los clones 14 y 15 tuvieron bajo potencial de enfermedad invasiva.
El clon 19 —también denominado Dinamarca-14 por haber sido aislado primero en ese país— aunque tenía bajo potencial para causar enfermedad invasiva se asoció con multirresistencia.
En conclusión, es muy difícil saber cuál es el principal clon circulante en una región determinada, ya que eso depende de muchos factores, aunque los más importantes son: la epidemiología local y el patrón de uso de antibióticos.
Un concepto importante que debe ser puntualizado es el de la co-colonización, esto es, la presencia de no sólo un serotipo en la nasofaringe, sino de dos o más. Si bien la co-colonización fue un fenómeno observado hace muchos años sólo recientemente se le adjudicó relevancia.
La carga genética de una bacteria contiene información para la formación de la cápsula, la resistencia antibiótica y la virulencia. Si se modifica la carga genética habrá un cambio en las características capsulares con adquisición de resistencia y se alterará la virulencia. Esto es parte de la evolución bacteriana.
La coexistencia de diferentes clones de S. pneumococcus en la nasofaringe dará lugar a una mayor probabilidad de evolución. Según el método de estudio que se utilice se podrán detectar sólo las poblaciones mayoritarias, o bien, todos o casi todos los clones que habiten en la nasofaringe.
En un estudio retrospectivo que se realizó en Portugal (5) se analizaron más de 450 niños entre 18 y 71 meses de edad que no habían recibido antibióticos en el último mes y que estaban colonizados por S. pneumoniae en nasofaringe.
Los pacientes fueron distribuidos en tres grupos: uno era para los con previa vacunación con la VNC-7 (año 2001, n=173), y los otros dos grupos para los sujetos con vacunación posterior a la introducción de la vacuna (2006-2007), pero uno estaba integrado por niños que recibieron el plan completo (un esquema de 3+1, n=150), y el otro por niños no vacunados (ninguna dosis, n=169).
Se utilizaron dos métodos diferentes para identificar a los serotipos colonizantes: plyNCR-RFLP (Brugger, JCM 2007) y CPS microarray (Hinds, ISPPD-6, 2008). Los resultados mostraron que el 15% de los pacientes tenía co-colonización (más de un aislamiento). Pero el grupo de niños que había sido vacunado presentaba una tasa de co-colonización significativamente inferior, en comparación con la tasa de los niños de la era prevacuna y con la de los niños no vacunados. (5)
El análisis multivariado encontró que el único factor que se asoció con menor co-colonización fue la inmunización con la VNC-7. Los serotipos que más disminuyeron como co-colonizantes fueron los incluidos en la vacuna. Estos resultados, si bien se trató de un estudio preliminar —y con un número no muy elevado de pacientes— permiten suponer que al disminuir la frecuencia de la co-colonización se está previniendo la evolución de las bacterias en la nasofaringe.
En un estudio realizado en Francia (6) que evaluó el impacto de la VNC-7 en la tasa de portación nasofaríngea en niños con OMA se halló que la implementación de la vacunación tuvo significativa asociación con la reducción del uso de antibióticos y con la declinación en las tasas de resistencia antibiótica.
Sin embargo, otro estudio llevado a cabo en Portugal (7) llegó a conclusiones opuestas: la diseminación del uso de la VNC-7 no se asoció con cambios en el consumo de antibióticos ni con modificaciones en las tasas de resistencia antibiótica. En Portugal, la resistencia se asoció más bien con serotipos no incluidos en la VNC-7.
El análisis de las posibles explicaciones mostró que no se registró adquisición de nuevas resistencias a partir de mutaciones ni se observaron cambios en los antígenos capsulares, sino que se constató la introducción de nuevos clones de los serotipos 6C y 14, y, fundamentalmente, la expansión de otros pre-existentes, como los clones Suecia-15A y Dinamarca-14, ambos del serotipo 19A.
Desde hace un par de años se encuentra disponible la VNC-13.
En el ya mencionado estudio francés (8) se evaluó la eficacia de las vacunas neumocócicas conjugadas para prevenir la portación nasofaríngea en niños con otitis media aguda (OMA). En Francia, la VNC-7 se encuentra aprobada desde junio de 2006; mientras que la VNC-13 se licenció en diciembre de 2009.
Los resultados mostraron una significativa reducción en la tasa de portación nasofaríngea global en toda la población, pero la caída fue mayor en el subgrupo de niños que recibieron, al menos, una dosis de la VNC-13, en comparación con los que sólo recibieron la VNC-7.
La disminución observada en la tasa de portación nasofaríngea dentro del año de introducida la vacuna de 13 serotipos fue fundamentalmente a expensas de las caí- das en la portación de los serotipos 19A y 7F. De manera interesante se pudo observar una pequeña pero significa- tiva menor proporción de casos de portación del serotipo 6C, no incluido en las vacunas.
La introducción de la VNC-13 se asoció con una significativa caída en la tasa global de portación nasofaríngea, en comparación con la VNC-7 (54.9 vs. 64.6%, p= 0.008), así como en la tasa de resistencia intermedia a penicilina (21.2 vs. 27.7%, p= 0.04). (8)
En conclusión, tanto la VNC-7 como la VNC-13 han demostrado tener un efecto directo sobre la portación de serotipos incluidos en las mismas, con una reducción del orden del 50%; y, lo que es más importante, una disminución en la tasa de transmisión de la portación; esto es, un efecto indirecto que todavía no está totalmente cuantificado.
Ambas vacunas favorecerían la producción del fenómeno de reemplazo sobre los serotipos no vacunales. Todavía se debe analizar cuál será el impacto de esto, teniendo en cuenta el potencial de cada nuevo serotipo para producir enfermedad invasiva. Para eso es necesario el desarrollo de estudios de vigilancia de alta calidad.
Con respecto a la co-colonización, la VNC-7 ha mostrado poder para ejercer un efecto positivo, lo cual incrementa la duración de la vacunas, aunque todavía se necesitan nuevos estudios con mayor poder de muestra.
Finalmente, si bien las vacunas podrían tener un impacto sobre la resistencia antibiótica, es preciso continuar con la vigilancia local y con el uso juicioso de los antibióticos.
Referencias
2- Sá-Leão, Clin Microbiol Infect 2009; 15: 1002-7
3- Hicks, J Infect Dis 2007; 196: 1346-54
4- Aguiar, Clin Microbiol Infect 2008; 14: 835-43
5- Valente, PLoS ONE 2012; 7: e30235
6- Cohen, Vaccine 2010; 28: 6114-21
7- Simoes, J Clin Microbiol 2011; 49: 2810-7
8- Cohen, PIDJ 2012; 31: 297-301
