CONGRESO ESPID – AVANCES EN EL DESARROLLO DE LA VACUNA PARA EL VSR
En el Congreso de la Sociedad Europea para Enfermedades Infeciosas Pediatricas (ESPID), realizado en la ciudad de Dublin, Irlanda en 2014, se expuso, entre otras importantes conferencias: El desafío global en el curso de la infección por el virus sincicial respiratorio: Intervenciones emergentes contra el VSR.
El virus sincicial respiratorio causa mayor número de muertes en niños menores de un año (6.7%) que cualquier otro agente patógeno, excepto la malaria (11.8%).
Ahora bien, los principales desafíos para el desarrollo de una vacuna para el VSR son:
• Edad muy temprana para una enfermedad severa.
• Mecanismos múltiples que interfieren con la inducción y la función efectora de los interferones tipo 1.
• Fracaso de la inmunidad natural en proteger contra la reinfección.
• Dificultad para estimular/potenciar respuestas en adultos.
• Legado de una enfermedad reforzada por vacuna.
El estudio de Kim HW, et al. (Am J Epidemiol 1969) puso de manifiesto que cuando el VSR se tornaba prevalente en la comunidad la tasa de infección por VSR en los infantes que habían recibido la vacuna (vacuna para VSR inactivada en formalina) no era diferente de la tasa de infección de los infantes controles que habían recibido vacunas de parainfluenza.
Sin embargo, el 80% de los vacunados para VSR requirió hospitalización al momento de la infección por VSR; mientras que solamente el 5% de las infecciones por VSR entre los vacunados con parainfluenza resultaron en hospitalización.
Las enfermedades entre los vacunados con VSR que padecieron infección natural incluyeron: neumonía, bronquiolitis y bronquiolitis con neumonía en la mayoría, y rinitis, faringitis y bronquitis en algunos pocos.
En consecuencia, parece claro que los infantes que recibieron la vacuna para VSR no fueron protegidos contra la infección natural y que también cuando ellos fueron naturalmente infectados sus enfermedades fueron más severas que las observadas en las cohortes que recibieron una vacuna para parainfluenza tipo 1.
Estos hallazgos indican que los anticuerpos séricos para VSR inducidos por la vacuna no protegen contra la enfermedad y sugieren que los anticuerpos séricos sin anticuerpos locales respiratorios pueden tomar parte en la producción de la enfermedad.
Como correlato de la enfermedad reforzada por la vacuna (resultado del estudio de Kim) en el desarrollo de una vacuna efectiva hay que evitar ciertas propiedades a saber:
• Anticuerpos con pobre actividad neutralizante porque conducen a la deposición de complejos inmunes.
• Respuesta sesgada hacia CD4+ Th2 porque genera inflamación alérgica.
El virus sincicial respiratorio pertenece a la familia Paramyxoviridae de virus RNA.El VSR, el metapneu-movirus humano, el virus de la neumonía de los ratones y los neumovirus aviarios conforman la subfamilia Pneumovirinae.
Los anticuerpos neutralizantes anti- VSR hacen blanco en la glicoproteína (G) de pegado o bien en la glicoproteína (F) de fusión.
La glicoproteína F es una proteína de fusión viral tipo 1, una clase de máquina de ingreso que incluye a la hemaglutinina del virus de la influenza y a la envoltura del HIV-1.
Las proteínas de fusión tipo 1 son sintetizadas en forma inactiva como polipéptidos de cadena única que se ensamblan en trímeros.
Estas proteínas se tornan activas después del clivaje por parte de las proteasas del huésped que liberan una tira hidrofóbica de aminoácidos llamada péptido de fusión.
Después de ligarse a la célula blanco y su subsecuente activación, la proteína de prefusión metaestable sufre una serie de reacomodamientos naturales que resultan en la inserción del péptido de fusión en la membrana celular de la célula blanco, seguida por la formación de un haz helicoidal estable.
A diferencia de la mayoría de las proteínas de fusión viral tipo 1, el precursor F del VSR (F0) es clivado por una proteasa tipo furina en 2 sitios generando 3 fragmentos.
El fragmento más corto N-terminal (F2) está ligado covalentemente al fragmento más largo C-terminal (F1) por medio de 2 puentes de disulfuro.
El F2 presenta 2 sitios de N-glicosilación; mientras que F1 presenta un solo sitio de glicosilación.
El fragmento intermedio de 27 aminoácidos presenta 2 o 3 sitios de N-glicosilación dependiendo del subtipo de VSR, pero este fragmento se disocia después del clivaje y no se encuentra en la proteína madura.
Los anticuerpos neutralizantes, tales como palivizumab y (producto FK 506), hacen blanco en epítopes que han sido mapeados en regiones lineales de la subunidad F1, referidas como sitio antigénico II y sitio antigénico IV, respectivamente.
Investigaciones recientes (McLellan JS, et al. J Virol 2010; McLellan JS, et al. Science 2013) han demostrado que los sitios antigénicos presentes en los fragmentos postfusión no son los principales blancos para la actividad neutralizante in vivo. Además, la estabilización del fragmento prefusión del VSR con anticuerpos monoclonales humanos revela nuevos sitios antigénicos.
En la selección de un antígeno para la vacuna para el VSR las principales razones para la elección de la glicoproteína F son:
• La prueba de concepto de que los anticuerpos específicos anti-F reducen la severidad de la enfermedad.
• La secuencia de conservación relativamente alta.
• A diferencia de la glicoproteína G, la F es absolutamente necesaria para el ingreso del virus.
Tal como fue mencionado, el estado de prefusión de la glicoproteína (F) de fusión del VSR es el blanco de mayor actividad neutralizante anti-VSR en el suero humano; pero su metaestabilidad ha dificultado su caracterización.
Para sobrepasar este obstáculo se identificaron anticuerpos específicos de prefusión que fueron sustancialmente más potentes que el anticuerpo profiláctico palivizumab.
La estructura de uno de estos anticuerpos (D25) en complejo con la glicoproteína F reveló que el D25 por medio de la ligadura a un epítope cuaternario en el ápice del trímero encierra a F en su estado de prefusión.
La microscopia electrónica mostró que otros 2 anticuerpos (AM22 y 5C4) también se ligan al nuevo sitio identificado de vulnerabilidad, el cual ha sido nombrado como sito antigénico Ø.
Estos estudios permiten diseñar antígenos vacunales mejorados y, además, definir nuevos blancos para la prevención pasiva de la enfermedad inducida por VSR.
También se ha demostrado que las mutaciones de combinación alteraron la estabilidad física de la glicoproteína F y que la glicoproteína F prefusión estabilizada del VSR fue más inmunogénica que la glicoproteína F post-fusión.
Por último, la estabilización del sitio antigénico en proteínas conformacionalmente auténticas como resultado dio antígenos vacunales potentes.
Finalmente, y a modo de resumen se puede comentar que:
• El sitio antigénico Ø es altamente sensible a la neutralización.
• El sitio antigénico Ø no existe en la glicoproteína F post-fusión del VSR.
• La mayor actividad neutralizante en el suero humano se muestra a partir de anticuerpos específicos anti glicoproteína F prefusión.
• La DS-Cav-1 (glicoproteína F prefusión del VSR) es físicamente y antigénicamente estable.
• La vacuna candidato para VSR con DS-Cav-1 genera una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes.
• El desarrollo de esta vacuna es el primer ejemplo de que la biología estructural puede revelar nuevos blancos para las vacunas.
El desarrollo de una vacuna comercial contra el virus sincicial respiratorio es más probable que ocurra cuando los objetivos de salud pública estén alineados con el potencial del mercado.
Mientras que las poblaciones blanco para recibir la vacuna pueden ser: i) la mujer embarazada con inmunidad pasiva para el infante hasta los 6 meses de edad; ii) después de los 6 meses y hasta los 5 años con inmunidad de rebaño para los infantes de hasta 6 meses.
A su vez, la población añosa podría ser vacunada además de recibir inmunidad de rebaño debido a la vacunación del grupo etario entre 6 meses y 5 años.
Por último, las nuevas tecnologías han hecho que sea posible la vacuna para el VSR.
