Congreso ESPID – El desarrollo del sistema inmune neonatal pretérmino y nuevas evidencias del rol de la vitamina D
En el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas Nº33, realizado en la ciudad de Dublín, Irlanda, entre otras importantes ponencias, se discutió sobre las intervenciones emergentes contra el VSR.
El sistema inmune pretérmino presenta diferencias en el desarrollo con el sistema inmune a término, pero tiene tiempo para igualarlo/alcanzarlo.
La inmunomodulación va a estar afectada por la vacunación, la programación y la vitamina D.
El feto y el recién nacido enfrentan un escenario complejo de demandas inmunológicas que incluyen: i) la protección contra las infecciones; ii) la evitación de respuestas inmunes inflamatorias dañinas que puedan conducir a un parto pre término y, además, balancear la transición entre un ambiente uterino estéril y el mundo externo que es rico en antígenos foráneos.
Estas demandas modelan un sistema inmune innato neonatal único que está sesgado hacia la producción de citokinas proinflamatoria.
Este sesgo deja a los recién nacidos en riesgo de infección y, además, afecta las respuestas a muchas vacunas. Prontamente, después del nacimiento, el recién nacido es colonizado por la flora microbiana.
La piel neonatal es colonizada por bacterias Gram (+) —por ejemplo, estafilococos coagulasa-negativos— que en forma frecuente acceden a la piel a través de los folículos pilosos e inducen un rash benigno que se conoce como eritema tóxico. En los sitios del rash del eritema tóxico los macrófagos neonatales producen interleukina-1 (IL-1) e IL-6.
Estas interleukinas a través de la activación del factor de transcripción CCAAT/ proteína-a reforzadora de la unión (C/EBP-a) pueden contribuir a la respuesta de fase aguda desencadenando la producción por parte de los hepatocitos de proteínas plasmáticas, tales como: proteína C-reactiva (PCR), proteína ligadora de lipopolisacáridos (LBP), CD14 soluble y lectina ligadora de manosa (MBL), las cuales tienen roles en la depuración y detoxificación de microbios y toxinas microbianas. En el nacimiento (o pronto después del mismo) el tracto intestinal del recién nacido es expuesto por primera vez a lipopolisacáridos que son derivados de la flora Gram (–).
Las células epiteliales intestinales fetales (y neonatales pretérmino) tienen la respuesta inflamatoria a los lipopolisacáridos acentuadamente reforzada.
Los estudios realizados en ratones indican que en el recién nacido a término las potenciales respuestas inflamatorias dañinas a los lipopolisacáridos (LPS) están usualmente amortiguadas por la internalización de los LPS por parte de las células epiteliales intestinales que inducen una downregulation de la kinasa 1 asociada con el receptor para IL-1 (IRAK 1) que, en consecuencia, contribuyen a la tolerancia intestinal a las endotoxinas. Tales adaptaciones son centrales para el desarrollo de relaciones comensales.
La sepsis neonatal es la principal causa de morbilidad-mortalidad y está implicada en la injuria cerebral perinatal y la parálisis cerebral con aumento de la resistencia antibiótica y requerimiento de terapias adyuvantes efectivas.
El mecanismo de producción de la respuesta inflamatoria tiene como efecto final la lesión de los precursores de los oligodendrocitos (muy sensibles a los radicales libres).
La lesión en la oligodendroglia en un contexto de infección intrauterina se puede producir por:
• Infección:
– Algunas sustancias bacterianas pueden causar un efecto tóxico directo sobre los oligodendrocitos.
Las citokinas liberadas por la infección, tales como TNF-a y IFN-g, también tienen efecto tóxico sobre estas células; además, la primera citokina puede potenciar el efecto tóxico de la segunda.
• Inflamación:
– Según Dammann O, et al (Trends Neurosci 2001) los leucocitos activados por las citokinas y el IFN-g con la participación de las moléculas de adhesión migran a través del endotelio vascular y de la barrera hematoencefálica llegando al parénquima cerebral donde activan la microglía y los astrocitos, los cuales, a su vez, producen más citokinas. La presencia de macrófagos es un hallazgo precoz en casos de lesión perinatal de la sustancia blanca. Los macrófagos contribuyen a la expansión del infarto en la zona de penumbra en un modelo de isquemia focal en ratas. Es posible que los leucocitos activados contribuyan por sí mismos a la lesión de la sustancia blanca en recién nacidos prematuros.
• Citokinas en ausencia de infección:
– En modelos animales se ha demostrado que un cuadro de isquemia-reperfusión sin infección acompañante produce rápidamente la activación de la microglía, secreción de citokinas y movilización, adhesión y migración de macrófagos y de otras células inflamatorias. Por otra parte, la infección o las citokinas pueden ejercer un efecto desestabilizador del sistema cardiovascular, con hipotensión, disminución del flujo cerebrovascular y alteración de la regulación cerebrovascular, lo que finalmente causa isquemia.
Si la respuesta inflamatoria alterada persiste se ha demostrado en infantes pretérmino con edades de aproximadamente 5 años en la actualidad: i) niveles elevados de TLR4 mRNA en las células mononucleares de sangre periférica y ii) niveles elevados de TNFa inducidos por lipopolisacáridos.
Respecto a la inmunoglobulina intravenosa se puede comentar que un metaanálisis de estudios pequeños ha sugerido que la inmunoglobulina intravenosa puede reducir la tasa de mortalidad neonatal.
Por otra parte, el estudio INIS (International Neonatal Immunotherapy Study) —que fue un enssayo con múltiples centros, internacional, aleatorizado, controlado, en el que se examinó el uso no–específico de inmunoglobulina intravenosa adicionada a antibióticos en bebes con sepsis sospechada o demostrada— fue diseñado para confirmar o refutar la hipótesis de que la inmunoglobulina intravenosa reduce la tasa de mortalidad y de la morbilidad principal.
La variable primaria de resultado fue la tasa de mortalidad o de discapacidad mayor a la edad de 2 años. Los resultados de este estudio mostraron que no hubo una diferencia significativa entre los grupos en las tasas de mortalidad y de discapacidad mayor, lo cual ocurrió en 686 de los 1759 infantes (39.0%) que recibieron inmunoglobulina IV y en 677 de los 1734 infantes (39.0%) que recibieron placebo (RR: 1.0 [IC 95%: 0.92 a 1.08]).
En forma similar, no hubo diferencias significativas en las tasas de las variables secundarias de resultado que incluyeron la incidencia de episodios subsecuentes de sepsis.
En el seguimiento de los infantes de 2 años de edad no hubo diferencias significativas en las tasas de discapacidad mayor o no mayor, o de eventos adversos.
Se puede concluir que la inmunoglobulina intravenosa no tuvo efectos sobre los resultados de la sepsis neonatal sospechada o demostrada.
Adicionalmente, el metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados (Carr R, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013) que examinó la hipótesis de administrar profilácticamente el factor estimulante de colonias con la finalidad de reducir la infección y la mortalidad neonatal tampoco mostró diferencias significativas entre los grupos (OR global 0.98 [IC 95%: 0.60 a 1.61]).
El ensayo PROGRAMS fue un estudio con múltiples centros, aleatorizado, controlado, a simple–ciego, tuvo como objetivo evaluar si la administración de factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en forma profiláctica a neonatos pretérmino en alto riesgo de neutropenia reduce las tasas de sepsis, mortalidad y morbilidad.
En este estudio, llevado a cabo en 26 centros de investigación entre junio de 2000 y junio de 2006, participaron 280 neonatos de ?31 semanas de gestación y por debajo del percentilo 10 de peso al nacer que fueron aleatorizados dentro de las 72 horas del nacimiento a recibir GM-CSF 10 mcg/kg/día por vía SC durante 5 días o bien el manejo estándar de cuidados.
Desde el enrolamiento hasta el día 28 se completó un registro clínico diario detallado. La variable de resultado primario fue la supervivencia libre de sepsis hasta los 14 días del ingreso al estudio.
Los resultados mostraron que los recuentos de neutrófilos después del enrolamiento se elevaron en forma significativamente más rápida en los infantes tratados con GM-CSF que en los infantes controles durante los primeros 11 días (diferencia entre las pendientes de recuento de neutrófilos: 0.34 x 109 /l/día; [IC 95%: 0.12 – 0.56]).
No hubo diferencias significativas en la supervivencia libre de sepsis para todos los infantes (93 de 139 infantes tratados y 105 de 141 infantes controles; diferencia -8%; [IC 95%: -18 a 3]).
Se puede concluir en que la administración profiláctica post-natal precoz de GM-CSF corrigió la neutropenia pero no redujo la sepsis ni mejoró la supervivencia y los resultados a corto plazo en los neonatos pretérmino.
Respecto a la vitamina D, se puede comentar que las madres embarazadas y los infantes están en riesgo de deficiencia de esta vitamina. Mientras que los infantes pretérmino son vitamina D-deficientes al momento de nacer.
Por otra parte, según Onwuneme C, et al. (Arch Dis Child 2012) todavía está controvertida la dosis ideal para la suplementación con vitamina D en los infantes.
La vitamina D es un potente estimulador del sistema inmune innato (Walker VP, et al. Endocr Res 2011) y los niveles bajos de esta vitamina en la sangre del cordón están asociados con infección por VSR (Belderbos ME, et al. Pediatrics 2011).
En la interrelación entre la vitamina D y la inmunidad surgen algunos interrogantes. Se conoce que los infantes son inmuno-tolerantes, pero:
• ¿Esta situación podría incrementar la susceptibilidad a la sepsis?
• ¿Los niveles de vitamina D podrían ser una variable secundaria de resultados?
Algunos estudios clínicos desarrollados en unidades de cuidados intensivos, tanto de adultos como pediátricas, han demostrado:
• Que la deficiencia de vitamina D estuvo asociada con pobres resultados y un aumento en la mortalidad en pacientes severamente enfermos.
• La asociación entre los bajos niveles séricos de 25 hidroxi-vitamina D y mortalidad en pacientes severamente enfermos (mortalidad a 30 días: HR: 1.69 [IC 95%: -1.28 -2.23] p menor que 0.0001; positividad en los hemocultivos RR: 1.64 [IC 95%: -1.05 -2.55] p menor que 0.03) (Braun A. Crit Care Med 2011).
• La deficiencia de vitamina D en pacientes severamente enfermos.
Además, se ha demostrado que la deficiencia de vitamina D estuvo asociada con falla respiratoria aguda en los neonatos pretérmino.
Por último, el objetivo de la vacunación contra el VSR no es prevenir la infección por este virus sino más bien prevenir la infección del tracto respiratorio inferior asociada al VSR.
En consecuencia, una vacuna para VSR exitosa debería prevenir esta infección del tracto respiratorio inferior en los pacientes en riesgo.
Para finalizar con esta presentación y a modo de resumen se puede comentar que:
• La función inmune en infantes pretérmino está alterada, pero puede madurar.
• En la inmunomodulación es importante el estatus inmunológico basal.
• La vitamina D es útil, pero la suplementación óptima todavía permanece desconocida.
