Congreso ESPID – El VSR y las complicaciones a largo plazo: ¿Son importantes?
En el encuentro Anual de la Sociedad Europea para las Enfermedades Infecciosas Pediátricas, realizado en la ciudad de Milán, Italia, una de las destacadas ponencias fue la morbilidad asociada al VSR: Mirando mas allá de la bronquiolitis.
Los pediatras que atienden niños con bronquiolitis saben que muchas veces, a lo largo de los años, los pacientes nuevamente serán llevados a la consulta.
Una de las principales causas es que el VSR es un importante factor de riesgo para el desarrollo del asma y/o sibilancias recurrentes.
En un estudio llevado a cabo hace varios años (Stein, Lancet 1999; 354:541-5) se vio que el riesgo de desarrollar asma o sibilancias recurrentes en los niños con infección por VSR se mantenía significativamente elevado hasta la edad de 11 años.
Otro estudio conducido en Suecia, que tuvo un importante seguimiento a largo plazo, mostró resultados similares con una incidencia significativa del asma en el grupo de niños con antecedentes de bronquiolitis por VSR, en comparación contra el grupo control.
Sin embargo, esta asociación no es patrimonio exclusivo del VSR. Diversos estudios han demostrado que también el Rhinovirus —el más frecuente agente causal de bronquiolitis, en general en pacientes de manejo ambulatorio— también se asoció con el desarrollo de asma, especialmente en niños con antecedentes familiares de asma o atopía (Jackson, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010).
La asociación es indudable, pero no está del todo claro si se debe hablar de causalidad; es decir, que la infección del tracto respiratorio inferior por VSR sea la causa de las sibilancias recurrentes, o si la infección viral es un disparador de cuadro bronquial a partir de los antecedentes, tales como: la hiperreactividad de la vía aérea, la atopía o la enfermedad de la pequeña vía aérea.
El VSR ejerce un efecto citopático viral directo, pero también induce una respuesta inmune anormal.
Ambos efectos ocasionan una alteración en la vía aérea y, eventualmente, junto con otros factores (alérgenos, otras infecciones virales, otras exposiciones) lleva a la enfermedad crónica o persistente de la vía aérea.
La respuesta inmune anormal por un lado produce inflamación y daño anatómico; pero en otro sentido genera también una desregulación inmune, que es independiente del daño sobre la vía aérea y predispone a la persistencia o cronicidad de la enfermedad respiratoria.
Uno de los interrogantes es si el VSR por sí solo es capaz de ocasionar enfermedad pulmonar crónica.
Los estudios realizados en modelos animales mostraron que la inducción de la infección por VSR en ratones en la evaluación a los 6 meses generó, no sólo cambios pulmonares de tipo funcional (hiperreactividad bronquial) sino también, importantes alteraciones inflamatorias con correlato anatomopatológico (Jafri, J Infect Dis 2004; 15:1856-65).
Sin embargo, en estos estudios hubo una observación inesperada. En la de largo plazo se observó que el cultivo del tejido pulmonar fue positivo sólo durante los primeros 9-10 días posteriores a la infección viral, y luego se negativizó.
Sin embargo, la PCR continuó siendo positiva hasta 6 meses después de la infección viral en ratones en los que se desarrollaban sibilancias crónicas.
Este hallazgo, la persistencia de ARN viral, lleva a dos preguntas: ¿requiere replicación viral activa? ¿Correlaciona con la enfermedad crónica de la vía aérea?
En un modelo animal con ratones (Estripeaut, JID 2008) se inocularon los animales con VSR en tres formas distintas: inactivado por calor, tratado con radiación ultravioleta (atenuado) o vivo, y se analizaron histopatológicamente los pulmones en la fase aguda (5 días) y en la fase crónica (42 días).
Sólo los ratones inoculados con VSR vivo desarrollaron hiperreactividad bronquial a las 6 semanas, observándose una perfecta correlación entre la hiperreactividad y la persistencia de ARN del VSR.
A partir de estas evidencias cabe preguntarse si es posible realizar alguna intervención que permita modificar el curso de la enfermedad de la vía aérea inducida por VSR.
Un estudio demostró que la administración de anticuerpos monoclonales específicos neutralizantes (palivizumab) en tres dosis diferentes (24 horas antes de la inoculación, una hora después y 48 horas posteriores) logró reducir significativamente el grado de hiperreactividad bronquial en ratones que habían sido expuestos a VSR, tanto en la fase aguda como en la tardía.
El estudio demostró que la reducción de la replicación del VSR se asoció con una modulación significativa de las alteraciones pulmonares a largo plazo.
Para comprender mejor la fisiopatogenia de hiperreactividad bronquial en el pulmón del ratón fue necesario utilizar medicina genómica.
Se observó que el patrón genómico de los ratones infectados a los 42 días era sumamente anormal, en comparación con los controles.
La administración de anticuerpos monoclonales específicos logró modificar ese patrón reduciendo la expresión de determinados genes relacionados con la hiperreactividad bronquial: la Igk, relacionada con el asma, el gen Cxcl11, vinculado con la quimiotaxis, y la IFI-204, un antiviral natural asociado con interferon.
Estos resultados sugieren que si se pudiera controlar la expresión de estos genes se podría evitar el daño anatómico, cambiando el patrón de la respuesta a largo plazo ante la infección por VSR y así prevenir la hiperreactividad bronquial.
Todo esto fue demostrado en modelos animales. Para trasladar estos hallazgos a los niños se debe trabajar con marcadores plasmáticos en lugar de tejido pulmonar.
En sangre se expresa una enorme cantidad de genes vinculados con la hiperreactividad bronquial.
El patrón que se observa en los niños con bronquiolitis por VSR es muy evidente, y se caracteriza por mostrar signos de una profunda y persistente desregulación inmune, incluyendo incremento de interferon plasmático, neutrófilos de la serie mieloide y diversos marcadores de inflamación.
Toda esta información contenida en los estudios genéticos permitió desarrollar una herramienta que posibilita la medición de la actividad de la enfermedad, denominada Distancia Molecular a la Salud (Molecular Distance to Health, MDTH).
El MDTH es un score que mide la perturbación transcripcional global en un paciente dado y lo compara con los controles sanos.
Este score correlaciona con la severidad de la enfermedad ocasionada por VSR y el grado de disrupción inmune generado, expresada a través del Score de Severidad Clínica, en la duración de la hospitalización y en los días de suplemento de oxígeno.Por lo tanto, es posible aplicar estos perfiles de expresión de genes para identificar los marcadores de severidad de la enfermedad causada por VSR y clasificar a los pacientes a fin de valorar su pronóstico.
En conclusión, los estudios epidemiológicos prospectivos demostraron que las infecciones del tracto respiratorio inferior por VSR se asociaron con un riesgo aumentado de sibilancias persistentes.
En modelos animales se obtuvo evidencia de que el VSR causó enfermedad crónica de la vía aérea.
En modelos de ratones la persistencia de ARN del VSR correlacionó con la hiperreactividad de la vía aérea. El grado de desregulación inmune inducida por el VSR se asoció estrechamente con la severidad de la enfermedad en niños.
El VSR y las sibilancias recurrentes: La evidencia clínica
Uno de los estudios clave para el abordaje de este tema fue desarrollado hace varios años por el grupo de Tucson, Arizona, Estados Unidos (Stein, Lancet 1999; 354:541-5), en el que presentó el seguimiento de una cohorte de 207 niños que habían presentado una infección leve del tracto respiratorio inferior por VSR durante los primeros tres años de vida.
Estos niños tuvieron un incremento del riesgo de desarrollar sibilancias recurrentes, por lo menos hasta los 11 años de edad.
En otro estudio llevado a cabo por Bont J, et al. en Utrecht, aún no publicado, se evaluó una cohorte de 185 niños menores de 13 meses de edad que tuvieron una infección por VSR, sin ninguna otra comorbilidad y se los comparó con una cohorte de 228 niños sanos. A los 6 años de edad se les realizó un examen funcional respiratorio, y se observó que los niños con antecedentes de infección por VSR tuvieron un VEF1 7% inferior, en comparación con el grupo control (p menor que 0.001).
Hace varios años Bont, et al. en el Centro Médico Universitario de Utrecht encontraron una reducción en los puntajes que evaluaron la calidad de vida en un grupo de niños de 8.2 años de edad con historia de infección por VSR dentro de los primeros 3 años de vida, en comparación contra un grupo control, particularmente en los dominios de la salud respiratoria y de los aspectos gastrointestinales (Bont, Pediatr Infect Dis J 2004; 23:414-7).
En la mayor parte de los casos se observó que ese deterioro en la calidad de vida se podía explicar por la presencia de sibilancias recurrentes.
La etiología de las sibilancias recurrentes es multifactorial, con factores tales como: la inmunidad innata, la disfunción en la vía aérea, la exposición ambiental y cierta predisposición genética, entre otros. Sin embargo, en el trabajo de Bont, et al. el rol de la infección por VSR fue claramente demostrado.
Aunque todavía no están claros los mecanismos que vinculan a la infección por VSR con el desarrollo de sibilancias recurrentes existen diferentes perspectivas. Algunos autores sostienen la hipótesis secuencial, la cual sugiere que en niños previamente sanos la aparición de bronquiolitis viral llevará a la emergencia de sibilancias recurrentes. No obstante, otros investigadores postulan una hipótesis paralela en la que se sostiene que habría cierta susceptibilidad preexistente para el desarrollo de sibilancias recurrentes, y que la bronquiolitis viral sería sólo un marcador de esa predisposición, la cual aparecería de todos modos.
En el caso de la hipótesis secuencial la prevención de la infección por VSR evitaría el desarrollo de sibilancias recurrentes, pero no ocurriría lo mismo en el marco de la hipótesis paralela.
El estudio conducido por Simôes (J Pediatr 2007; 151:34- 42) sugirió la eficacia del anticuerpo monoclonal palivizumab para la prevención de las sibilancias recurrentes en niños prematuros. Sin embargo, este estudio tenía la limitación de que no fue aleatorizado y controlado contra placebo, sino que tuvo un diseño de grupos paralelos, uno tratado y otro no.
Recientemente fue publicado el estudio MAKI, un trabajo a doble–ciego, controlado contra placebo, realizado en 60 centros de Holanda (Blanken, NEJM 2013; 368:1791-9), en el que se intentó evaluar el rol de palivizumab para la prevención de infecciones severas por VSR en niños pretérmino.
Se incluyeron 429 niños nacidos con una edad gestacional de 33 a 35 semanas, sin ninguna comorbilidad, los cuales fueron aleatorizados para recibir palivizumab o placebo (214 y 215 niños, respectivamente).
El objetivo primario fue determinar el número total de días de sibilancias durante el primer año de vida. Se tomaron muestras en nasofaringe para análisis virológicos durante cada episodio respiratorio.
Los resultados mostraron que el tratamiento con palivizumab permitió reducir 67% la tasa de infección por VSR, y 82% la tasa de hospitalización causada por infección por VSR. Del mismo modo, disminuyó el 80% de la necesidad de consultas médicas.
En el seguimiento durante el primer año de vida se vio que los niños tratados con palivizumab tuvieron significativas reducciones en el número de episodios de sibilancias (34%), de sibilancias recurrentes (47%), con un promedio de episodios de sibilancias sustancialmente más bajo (46%) y menor cantidad de días con sibilancias (4.3 vs. 10.7 días, p menor que 0.001).
Un aspecto muy importante del estudio fue que el número de episodios de sibilancias se redujo incluso meses después de la última inyección durante los meses de verano sugiriendo un efecto profiláctico significativo del tratamiento con palivizumab.
El estudio también analizó la coinfección con otros virus respiratorios, y se observó que en la rama de palivizumab se presentó mayor tasa de coinfección por otros virus, en comparación contra la rama placebo.
Un dato similar fue comunicado en un estudio publicado por Cowling (CID 2012; 54:1778-83), en el que se observó mayor tasa de infecciones por virus distintos al de Influenza en niños inmunizados con la vacuna de Influenza a virus inactivados.
No están claros ni el mecanismo ni el significado clínico de esos hallazgos.
En resumen, el estudio MAKI demostró que palivizumab fue eficaz al prevenir el 82% de las infecciones severas por VSR y el 61% de los episodios de sibilancias recurrentes en el primer año de vida.
En conclusión, si bien todavía quedan muchos interrogantes, tales como, por ejemplo: i) si habría algún rol para palivizumab en los niños nacidos a término; ii) cuál es el lugar de palivizumab en el desarrollo del asma; iii) cuál es el mecanismo de la interferencia viral; iv) cuál sería el mejor tratamiento para los niños infectados por VSR; v) cuál es el mecanismo a través del cual el VSR lleva al desarrollo de sibilancias recurrentes: daño en la vía aérea inducido por la ventilación mecánica, alteraciones en la función pulmonar, cambios en la inmunidad local, cambios en la microbiota, etc. La evidencia disponible sugiere que palivizumab previno las infecciones severas y no–severas por VSR y el desarrollo de sibilancias recurrentes.
