Congreso ESPID – Nuevos insights en la patogénesis, prevención y tratamiento del virus sincicial respiratorio
En la versión Nº 33 del Congreso de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas de Pediatría, realizado en la ciudad de Dublin, Irlanda, los especialistas en estas patologías discutieron sobre, el desafío global en el curso de la infección por el virus sincicial respiratorio: Intervenciones emergentes contra el VSR.
La carga global de la enfermedad atribuible al virus sincicial respiratorio (VSR) permanece desconocida.
El trabajo de Nair H, et al. (Lancet 2010) tuvo como objetivo la estimación de la incidencia global y de la mortalidad de los episodios de infección del tracto respiratorio inferior debido al VSR en niños menores de 5 años.
Los hallazgos de este trabajo mostraron que en 2005 un estimado de 33.8 millones (IC 95%: 19.3 – 46.2) de nuevos episodios de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior asociadas al VSR ocurrieron mundialmente en niños menores de 5 años (el 22% de todos los episodios de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior [ALRI]) con, al menos, 3.4 millones de episodios (IC 95%: 2.8 – 4.3) que representaron infecciones agudas del tracto respiratorio inferior asociadas con VSR.
En 2005 se estimó que entre 66.000 y 199.000 niños menores de 5 años murieron de ALRI asociada con VSR, el 99% de estas muertes ocurrió en países en expansión.
La incidencia y mortalidad puede variar sustancialmente de año a año en cualquier entorno considerado. Es decir, que globalmente el VSR es la causa más frecuente de ALRI en la niñez y uno de los principales motivos de admisión al hospital como resultados de las ALRIs severas.
Los datos de mortalidad sugieren que el VSR es una causa importante de muerte en la niñez debido a ALRI, después de la neumonía por neumococo y del Haemophilus influenzae tipo b. Por lo tanto, las nuevas estrategias de prevención y tratamiento deberían ser aceleradas como prioridad.
La infección por VSR en pacientes menores de 5 años con HIV presentó alta prevalencia en África del Sur según una vigilancia prospectiva en la que participaron 4489 niños menores de 5 años (estatus para HIV disponible en 2987 niños).
Se mostraron 1157 casos probados de infección por VSR (HIV+: n es igual 49). El riesgo relativo para hospitalización varió entre 3.1 y 5.6; mientras que el riesgo relativo para mortalidad alcanzó 31.1.
El asma de la niñez temprana es un síndrome clínico, el desarrollo y las manifestaciones clínicas del mismo son el resultado de un complejo inter juego entre la anatomía y la fisiología de las vías aéreas y la inflamación.
Se han descrito varios genotipos en el asma y las sibilancias de la niñez temprana, aunque los mecanismos que promueven y diferencian estos genotipos permanecen pobremente comprendidos.
La infección por VSR está asociada con subsecuentes sibilancias recurrentes. La bronquiolitis severa por VSR ha sido asociada con un incremento en las tasas de sibilancias precoces, asma y posiblemente de sensibilización alérgica en la vida adulta.
Las sibilancias en la niñez temprana después de la infección por VSR presentan alta prevalencia, influencian la calidad de vida y generan sustanciales costos de salud.
El trabajo de Blanken MO, et al. (N Engl J Med 2013) mostró 2 probables hipótesis para las sibilancias recurrentes: i) una hipótesis en serie; ii) una hipótesis en paralelo.
La hipótesis en serie establece que a partir de un estado saludable las bronquiolitis virales posteriormente desencadenan sibilancias recurrentes; mientras que la hipótesis en paralelo establece que a partir de una susceptibilidad preexistente se pueden desarrollar bronquiolitis viral o sibilancias recurrentes.
Es importante mencionar que la prevención de sibilancias en infantes infectados por VSR está fuera de las indicaciones licenciadas para palivizumab.
El estudio de Simoes EAF, et al. (Pediatrics 2007) también mostró que las incidencias de sibilancias recurrentes y de sibilancias recurrentes diagnosticadas por el médico fueron significativamente inferiores en los pacientes tratados con palivizumab (13% y 8%, respectivamente), en comparación con todos los pacientes no tratados (26%; p es igual 0.001 y 16%; p es igual 0.011, respectivamente) y con los pacientes del subgrupo no hospitalizado por infección del tracto respiratorio inferior con VSR (23%; p es igual 0.022 y 16%; p es igual 0.027, respectivamente).
El efecto del tratamiento con palivizumab permaneció significativo después de ajustar por potenciales variables confusoras.
En cuanto a la patogénesis, surge el interrogante de si las sibilancias se deben a la presencia de una inmunodeficiencia o bien a una exuberante respuesta inmune.
Mejías A, et al. (PLoS Med 2013) analizaron los perfiles transcripcionales en sangre entera con la finalidad de caracterizar la respuesta inmunológica global del huésped ante la infección aguda del tracto respiratorio inferior por VSR en infantes, y también para determinar su especificidad —en comparación con las infecciones del tracto respiratorio inferior— por influenza y rinovirus e identificar biomarcadores que puedan valorar objetivamente la severidad de la enfermedad por VSR.
Fue un estudio observacional, prospectivo, durante 6 estaciones respiratorias, que incluyó una cohorte de infantes hospitalizados con infección del tracto respiratorio inferior por VSR (n es igual 135), por rinovirus (HRV) (n es igual 30) y por influenza (n es igual 16) y controles sanos igualados por género y edad (n es igual 39).
Un perfil transcripcional específico para VSR fue identificado en sangre entera (cohorte de entrenamiento, n es igual 45 infantes, Dallas, Texas, Estados Unidos) y validada en 3 diferentes cohortes (cohorte de prueba: n es igual 46; Dallas, Texas; cohorte de validación A: n es igual 16; Turku, Finlandia; y cohorte de validación B: n es igual 28; Columbus, Ohio, Estados Unidos) con alta sensibilidad (94% [IC 95%: 87% – 98%]) y especificidad (98% [IC 95%: 88% – 99%]); lo cual permitió clasificar a los infantes con infección del tracto respiratorio inferior por VSR versus infección del tracto respiratorio inferior por HRV, o influenza, con el 95% de precisión.
La desregulación inmune inducida por VSR —sobreexpresión de genes de neutrófilos, de inflamación y de interferon; y supresión de los genes de células B y T; es decir, estimulación de la respuesta inmune innata y disminución de la respuesta inmune adaptativa— persistió más allá de la fase aguda de la enfermedad, y esta desregulación inmune estuvo ampliamente afectada en los infantes menores de 6 meses.
Se identificó un score genómico que correlacionó significativamente con los resultados de los cuidados e incluyó un score clínico de severidad de la enfermedad y, más aún, con las duraciones de la hospitalización y de la oxigenoterapia suplementaria.
Este trabajo mostró que los perfiles del RNA sanguíneo de infantes con infección del tracto respiratorio inferior por VSR permitieron un diagnóstico específico, mejor entendimiento de la patogénesis de la enfermedad y la evaluación de la severidad de la enfermedad.
En consecuencia, los datos de este estudio abrieron nuevas vías para el descubrimiento de biomarcadores y para la identificación de potenciales blancos terapéuticos o preventivos y, además, demostraron que las grandes bases de datos de micro ensayos pueden ser trasladadas a un contexto biológicamente significativo y aplicadas al entorno clínico.
Everard ML, et al. (Arch Dis Child 1995) midieron la concentración de IgE total en muestras de lavado broncoalveolar (BAL) obtenidas de infantes intubados con la finalidad de detectar mRNA para IgE en células obtenidas del tracto respiratorio inferior y del superior. Se buscó evidencia de una activación significativa de los mastocitos a través de la medición de la concentración de triptasa en el fluido del BAL y en suero.
Se encontraron concentraciones detectables de IgE en 2 de 7 muestras de BAL obtenidas más de 5 días después de la intubación y se demostró mRNA en 3 de 6 muestras de BAL y en 3 de 6 muestras obtenidas del tracto respiratorio superior.
Se detectó triptasa en 11 de 12 muestras de BAL con los 2 valores más altos detectados en el día 1.
Estos valores estuvieron elevados, en comparación con las muestras controles, pero no tanto como para sugerir que la desgranulación de los mastocitos fue el contribuyente mayor del proceso inflamatorio. Estos resultados sugirieron que la IgE puede ser producida en las vías aéreas de los infantes en respuesta a la infección por VSR.
Con respecto a los neutrófilos en el VSR se puede comentar que se detectaron:
• Supervivencia prolongada.
• Polimorfismo de IL-8.
• IL-8 e IL-17A local.
• Proteasas (elastasa) locales en alta concentración.
En lo concerniente a la IL-17 se puede decir que el trabajo de Stoppelenburg AJ, et al. (Am J Pathol 2014) evaluó si las células Th17 están presentes en infantes jóvenes que experimenten infección viral respiratoria basándose en que las células IL-17 y T-helper (Th) 17 contribuyen a la patología viral en las vías áreas de los recién nacidos y debido a que las células T de la sangre del cordón umbilical fracasan en diferenciarse hacia el linaje Th17 en presencia de células autólogas presentadoras de antígenos.
Con esta finalidad se analizaron muestras de aspirado traqueal de pacientes infantes que padecían infección respiratoria aguda por VSR e infantes sanos como controles.
La infección aguda por VSR se asoció con IL-17 elevada y acumulación de células T CD16+ en los pulmones infectados por VSR.
En forma correspondiente, las citokinas locales que polarizan Th17 estaban incrementadas. En sangre periférica se mostró que las células Th17 estuvieron ausentes en infantes sanos de un mes de vida, pero estaban presentes en pacientes con VSR en fase aguda.
El estímulo de los receptores TLR4 y TLR7 por ciertos patrones asociados a patógenos promueve la generación de citokinas polarizantes de Th17 por las células dendríticas de los infantes de un mes de edad.
En consecuencia, se puede concluir que aunque las células Th17 estuvieron ausentes en los recién nacidos sanos, estaban presentes en sangre periférica y en las vías aéreas de los infantes que experimentaron infección viral, por lo tanto, contribuyeron a la inmunopatología de las vías aéreas.
Actualmente están en desarrollo (la mayoría en fase II) varios fármacos antivirales con diferentes mecanismos de acción y de vías de administración (inhalatorios u orales).
Los niños con síndrome de Down presentan un riesgo significativo para la infección por VSR y la hospitalización relacionada con la misma.
El trabajo de Yi H, et al. (Pediatrics 2007) comparó las tasas de hospitalización debido a infección del tracto respiratorio en niños menores de 2 años con síndrome de Down que recibieron palivizumab en forma prospectiva durante la temporada de VSR versus una cohorte similar previamente publicada de niños con síndrome de Down no tratados.
Los resultados de este estudio sugirieron que palivizumab se asoció con una reducción de 3.6 veces en la razón de tasas de incidencia para hospitalizaciones relacionadas con VSR en los niños con síndrome de Down durante los 2 primeros años de vida.
Los estudios epidemiológicos sugieren que la vitamina D puede proteger contra las infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por VSR.
El estudio de Belderbos ME, et al. (Pediatrics 2011) tuvo como objetivo determinar la asociación entre las concentraciones plasmáticas de vitamina D (25-OHD) en el nacimiento y el riesgo subsecuente de infección del tracto respiratorio inferior por VSR.
Los resultados de este estudio mostraron que fueron incluidos 156 neonatos. Dieciocho (12%) desarrollaron infección del tracto respiratorio inferior por VSR.
La concentración media plasmática de 25-OHD fue 82 nmol/l. En términos globales, el 27% de los neonatos tuvo concentraciones de 25-OHD menores de 50 nmol/l, otro 27% tuvo concentraciones de 25-OHD entre 50 y 74 nmol/l y solamente el 46% presentó concentraciones mayor o igual que 75 nmol/l.
Las concentraciones de 25-OHD en la sangre del cordón umbilical estuvieron robustamente asociadas con la suplementación materna con vitamina D3 durante el embarazo.
Las concentraciones de 25-OHD fueron inferiores en los neonatos que desarrollaron infección del tracto respiratorio inferior por VSR en comparación con los neonatos que no la desarrollaron (65 nmol/l vs. 84 nmol/l; p es igual 0.009).
Los neonatos nacidos con concentraciones de 25-OHD inferiores a 50 nmol/l tuvieron un riesgo 6 veces aumentado (IC 95%: 1.6 – 24.9; pes igual 0.01) para desarrollar infección del tracto respiratorio inferior por VSR en el primer año de vida, en comparación con los sujetos con concentraciones superiores a 75 nmol/l.
Se puede concluir en que la deficiencia de vitamina D en neonatos sanos estuvo asociada con un riesgo aumentado de infección del tracto respiratorio inferior por VSR durante el primer año de vida.
Por otra parte, el estudio de cohorte prospectivo de Lanari M, et al. (Early Hum Dev 2013) en 1814 recién nacidos pretérmino (edad gestacional mayor o igual que 33 semanas) demostró que el amamantamiento materno (incluso en combinación con leches de fórmula) redujo el riesgo de hospitalización por bronquiolitis durante el primer año de vida. En el grupo de recién nacidos que nunca recibieron amamantamiento la razón de riesgo (HR) para hospitalización por bronquiolitis fue de 1.57 (IC 95%: 1.00-2.48).
A modo de conclusiones se puede comentar que:
• La infección del tracto respiratorio inferior por VSR es un problema de salud mundial.
• Es aconsejable la profilaxis con anticuerpos con la finalidad de evitar del desarrollo del asma.
• Se debe seguir investigando sobre el rol (y el objetivo terapéutico) de los neutrófilos tisulares.
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