CONGRESO ESPID – VACUNAS NEUMOCÓCICAS CONJUGADAS: VINCULANDO INMUNOGENICIDAD CON IMPACTO EN SALUD PÚBLICA
En el tradicional Encuentro Anual de la Sociedad Europea para las Enfermedades Pediatricas Infecciosas (ESPID), realizado en la ciudad de Leipzig, Alemania, tuvo un importante lugar destacado la Prevención de infecciones del SNC y vacunas neumocócicas.
Las enfermedades causadas por neumococo engloban las enfermedades neumocócicas invasivas (ENI), donde se incluyen las sepsis, meningitis, neumonía bacterémica, osteomelitis, artritis séptica, celulitis, abscesos cerebrales, pericarditis y endocarditis, pero también incluyen las infecciones de las mucosas, tales como la otitis media con sus complicaciones, sinusitis, conjuntivitis y neumonía. El neumococo se transmite muy fácilmente por vía aérea, por lo que hay dos puntos importantes a tener en consideración: la puerta de entrada y las fuentes de transmisión en la comunidad. Los mayores transmisores de neumococo en la comunidad son los niños y los menores de dos años, que a su vez son los principales responsables de transmitir la enfermedad a la población de todas las otras edades.
Si por ejemplo se analizan las tasas de incidencia de enfermedad neumocócica en los diferentes países en todos los rangos de edad, se observa que principalmente afecta a los niños menores de 5 años. Pero si se multiplica el número de cohortes de edad por sus respectivas incidencias, más del 80% de las enfermedades graves en la comunidad se da en mayores de 5 años cuando en realidad la población objeto de vacunación corresponde a menores de 5 años. Por tanto, si los niños son los que transmiten el agente infeccioso a todos los restantes grupos de edad y la vacunación generalizada se focaliza en niños menores de 5 años, es evidente que puede ser una medida efectiva para evitar la propagación de la enfermedad a la población en general. Esta protección en masa indirecta se debe principalmente a que la mayor parte de la reducción en la incidencia de enfermedades por neumococo en la comunidad se produce por el impacto de la vacuna PCV en la transmisión, o lo que es lo mismo, en el estado de los portadores nasofaríngeos. Por ello, es importante cambiar el paradigma y empezar a pensar en que no solamente es importante que hayan anticuerpos circulantes en la población sino que también se debe pensar en el impacto de la vacuna sobre la portación nasofaríngea, lo que a su vez puede tener un gran efecto sobre la salud de la población general aportándole protección frente al neumococo.
Pero, ¿cuántos anticuerpos se necesitan para proteger frente a los portadores? Hasta el momento existe evidencia que para prevenir la ENI como meningitis, bacteremia o sepsis y neumonía bacterémica se requiere un umbral de concentración en sangre de mayor o igual que 0,35 mcg/ml, concentración alcanzada con las primeras 3 dosis de la vacuna. Sin embargo, la mayoría de infecciones por neumococo no son del tipo ENI sino que más bien afectan a las mucosas. Por ello, es importante determinar si la concentración umbral anteriormente citada es suficiente para prevenir la infección de las mucosas (neumonía /infecciones del tracto respiratorio inferior (ITRI), otitis media y portación nasofaríngea).
La magnitud de la protección en masa contra Streptococcus pneumoniae producida por las vacunas antineumocócicas conjugadas (PCVs) depende de la concentración de IgG. Esto es lo que se observó con un modelo de regresión logística en el que se determinó la probabilidad de adquirir una nueva infección por S. pneumoniae (serotipos 9V, 14, 19F, y 23F) en función de la concentración de IgG, observándose un coeficiente negativo, lo que indica que las concentraciones de IgG más altas condujeron a una menor probabilidad de presentar una nueva infección, alcanzándose una significación estadística para los serotipos 14 y 19F (1). La prevención alcanzaba el 90% para concentraciones de IgG de 10 mcg/ml, una concentración realmente difícil de alcanzar.
En un ensayo clínico se determinó el impacto de la vacuna PCV13 (n es igual 932) versus la PCV7 (n es igual 934) en niños menor que 2 años que fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir una de las dos vacunas, las cuales se administraron a los 2, 4, 6 y 12 meses. Se tomaron muestras de sangre a los 7 y 13 meses, después del refuerzo, así como también un cultivo nasofaríngeo a los 2, 4, 6, 7, 12, 13, 18 y 24 meses. Finalmente se contaron con más de 11 000 cultivos nasofaríngeos, lo que permitió demostrar las dinámicas de adquisición y prevalencia de colonización nasofaríngea (2).
En otro estudio se determinó los portadores de neumococos posterior a la implementación de la PCV en niños estudiantes de primaria de dos poblaciones diferenciadas en el sur de Israel (beduina y judía)3. El porcentaje de sujetos con adquisición nasofaríngea con concentraciones por encima de 0,35 mcg/ml osciló entre el 81,5% y el 100% para los serotipos comunes de ambas vacunas y fue del 65,8% para el serotipo de reacción cruzada 6A.
Los niveles más altos de IgG se asociaron a un sustancial efecto en la prevención de portadores nasofaríngeos. Los datos indican por tanto que para poder reducir la colonización nasofaríngea se requieren concentraciones séricas de IgG superiores al umbral de 0,35 mcg/ml, concentración definida por la OMS para prevenir enfermedad neumocócica invasiva. Además, estos niveles diferían entre los distintos serotipos. Mediante un modelo de regresión logística se determinaron las tasas de adquisición nasofaríngea para los percentiles 50 y 90 de la concentración de IgG específica de cada serotipo. Para cada uno de ellos se observó que en los percentiles más altos se alcanzaban menores tasas de adquisición, con comportamientos similares para cada uno de los anticuerpos (3).
Por tanto, es evidente que la protección frente a la infección de las mucosas es dependiente de la concentración de anticuerpos; a mayor concentración, mayor protección.
Por otra parte, también es importante determinar si las diferencias de inmunogenicidad están asociadas con diferencias en los portadores.Para ello existen dos estudios que pueden servir para responder esta cuestión (4,5). En ambos, los pacientes fueron aleatorizados para recibir las vacunas conjugadas PCV10 y PCV7. El porcentaje de pacientes que alcanzaron concentraciones de 0,35 mcg/ml o su equivalente de 0,20 mcg/ml (22F-inhibición ELISA) fueron en general muy similares para cada uno de los serotipos, a excepción del 6B. Sin embargo, la concentración media geométrica (CMG) de anticuerpos determinada por ELISA fue mucho menor en el grupo que recibió la vacuna PCV10 para todos los serotipos comunes a ambas vacunas. Esto significa que los datos de la medida del porcentaje de pacientes que alcanzan niveles mayor o igual que 0,35 mcg/ml predice el efecto de la protección frente a ENI mientras que la CMG predice el efecto de la protección de seroportadores.
En una revisión sistemática de la literatura se determinó el efecto de las diferentes vacunas conjugadas (PCV7, 10 y 13) versus población no vacunada o placebo, sobre la prevalencia de portadores de los serotipos presentes en las vacunas, durante el primer año de vida de los niños tras la administración de una serie primaria de tres dosis (6). Las diferencias en la portación nasofaríngea entre los grupos vacunados y el control alcanzaron un valor de -40-50% con la vacuna PCV7 y con los serotipos adicionales de la PCV13 + el serotipo 6C, mientras que no llegaron al -20% con la PCV11 o PCV10. Por tanto, en estudios controlados con placebo, se ha podido observar claramente las diferencias de impacto de los diferentes tipos de anticuerpos sobre el estado de los portadores.
Otra pregunta a realizarse es si los anticuerpos de reacción cruzada protegen de la misma manera que los producidos directamente, o lo que es lo mismo, si los serotipos 6B y 19F son suficientes para producir anticuerpos que protejan frente a los serotipos 6A y 19A presentes en la vacuna PCV13.
A pesar de que no existan estudios que comparen las vacunas conjugadas PCV10 y PCV13, sí existen datos de titulación de ensayos opsonofagocíticos (OPA) procedentes de estudios comparativos con la vacuna PCV7 (5,7); las titulaciones (CMG) OPA para los serotipos 6B y 19F son similares entre las tres vacunas. Sin embargo, las CMGs de los serotipos 6A y 19A son mayores con la vacuna PCV13, aproximadamente de 1000 para el serotipo 6A (versus 100 con las vacunas PCV7 y PCV10) y aproximadamente de 400 para el serotipo 19A (versus menor que 10 con las vacunas PCV7 y PCV10). Por ello, cuando se usan directamente los antígenos 6A y 19A hay un mayor impacto en la protección frente a los portadores en comparación a cuando se usan vacunas con anticuerpos de reacción cruzada.
De hecho, el porcentaje de niños de 7 a 24 meses con nuevas adquisiciones nasofaríngeas para los serotipos 6A y 19A varía según la vacuna que hayan recibido (2). Concretamente con la PCV13 respecto a la vacuna PCV7, fue un 42% mejor para el serotipo 6A y un 45% mejor para el serotipo 19A. Esto indica que la adición de estos dos antígenos brinda una mayor protección a la hora de adquirir estos serotipos.
Al comparar ambas vacunas se puede observar que la vacuna PCV13 realmente brinda mayor protección, por lo que supone una mayor ventaja respecto a la PCV10. De hecho, el porcentaje de niños portadores del serotipo 19A es prácticamente la mitad respecto a la vacuna PCV7 (2). Sin embargo, estas diferencias no se observan en poblaciones que han recibido la vacuna PCV10 (8).
En un estudio prospectivo se determinó el porcentaje de niños portadores del serotipo 6A y 19A a lo largo de los años, observándose que tras la administración de la PCV7 en el año 2009 no hubo prácticamente ningún efecto, mientras que al administrar la PCV13, el porcentaje de portadores de ambos serotipos fue disminuyendo considerablemente, año tras año. Estos datos son indicativos de que los efectos de esta vacuna en los estudios aleatorizados también se cumplen en la población real (9).
En Kenia, por ejemplo, se determinó la prevalencia de portadores de los diferentes serotipos de neumococo en niños menor que 5 años antes y después de recibir la vacuna PCV10. En general, para la mayoría de los serotipos presentes en las vacunas, se redujo el número de portadores considerablemente, sin embargo, los portadores de los serotipos 19A y 6A no solamente no se redujeron, sino que por el contrario, aumentaron de forma sustancial. Esto sugiere que el uso de la PCV10 puede estar aumentando el número de portadores de estos dos serotipos en la población en general, en comparación al uso de serotipos presentes en las vacunas.
Por último, para responder a la última pregunta sobre si una vacuna con mayor inmunogenicidad que contenga más serotipos provee una mayor protección frente a la enfermedad en la comunidad entera, indicar que no existen estudios comparativos que puedan ayudar a responderla. Sin embargo, como se ha comentado inicialmente, si la mayor parte de la reducción en la incidencia de enfermedad neumocócica en la comunidad depende del impacto de las vacunas en los portadores nasofaríngeos y, teniendo en cuenta que la reducción de los portadores depende de la inmunogenicidad de las vacunas y de los antígenos que incluye, se debería poder observar algunas diferencias en la población real.
En el estudio prospectivo de vigilancia anteriormente citado (9) se observó claramente una reducción en la distribución de los serotipos presentes en las vacunas tras la administración de la PCV13, especialmente los serotipos 19A y 6A presentes únicamente en la vacuna 13 valente.
De hecho, si se comparan los datos de incidencia de ENI en adultos de Israel mayor o igual que 18 años durante los años 2013-14 versus 2009-10, se observan reducciones de aproximadamente el 70% para los serotipos incluidos en la vacuna heptavalente, del 60% para los serotipos adicionales y, a pesar de que hay un aumento de los serotipos no presentes en las vacunas, la incidencia de todas las ENI ha disminuido un 40% en edades comprendidas entre los 18-49 años, un 20% entre los 50-64 años y un 15% en personas de 65 años o mayores (10).
Si se comparan los datos de las diferentes poblaciones respecto al número de casos al año de ENI causados por el serotipo 19A se puede observar que todos los grupos de edad de la población de EE.UU. (11) e Israel (9) tienen un comportamiento similar, con reducciones dramáticas en el número de casos, desde que se introdujera la vacuna PCV13. Por el contrario, en Finlandia (12), desde que se introdujo la vacuna PCV10 en septiembre del 2010, ha aumentado el número de casos, especialmente en los mayor o igual que 65 años, así como en todos los otros grupos de edad. Y el comportamiento es muy similar con la incidencia de casos de ENI causadas por el serotipo 6A. Por consiguiente, con estos datos se deduce que existen diferencias importantes cuando se comparan los distintos regímenes de vacunación entre las poblaciones, tal y como se ha visto al comparar las dinámicas en la reducción de la enfermedad entre dos poblaciones en las que se introdujeron diferentes regímenes de vacunación en el mismo año.
Si se compara el número de casos de ENI causados por todos los serotipos presentes en las vacunas incluidos en la PCV13 en niños menor que 5 años y en personas mayor o igual que 5 años entre Israel y Finlandia se observa que en los menores de 5 años, la disminución de casos es muy similar en ambas poblaciones, excepto en el 2012-13 que es ligeramente mejor en Israel. Por tanto, el impacto de las dos vacunas en niños menor que 5 años fue prácticamente idéntico y esto se debe a que ambas poblaciones alcanzaron concentraciones de anticuerpos mayor o igual que 0,35 mcg/ml. Sin embargo, el comportamiento en personas mayor que 5 años fue muy diferente. Mientras que en Israel se alcanzó un 59% de reducción de casos tras la introducción de la vacuna, en Finlandia solamente se alcanzó una reducción de -18%. La razón de esto es porque, en este caso, el impacto depende de concentraciones medias de anticuerpos mayores.
Concretamente, a mayor concentración de anticuerpos, mejor protección frente a los portadores así como también frente a la propagación de la enfermedad.
Conclusiones
• La protección frente a los portadores difiere de aquélla frente a la ENI.
• Una mayor inmunogenicidad resulta en una mejor protección frente a los portadores.
• La protección cruzada dentro de un serogrupo siempre es menor que la protección directa, especialmente frente a los portadores y la enfermedad mucosa.
• El efecto de PCV en la portación nasofaríngea de serotipos presentes en las vacunas, tras la introducción de la vacuna, está íntimamente asociado a la reducción de la enfermedad en todos los rangos de edad.
EL IMPACTO DE LAS VACUNAS PCV DEPENDE DE:
• La inmunogenicidad de la PCV.
• El número y selección de los serotipos incluidos en la PCV.
• La extensión en la implementación y cobertura de la vacuna.
Referencias:
1. Dagan R, Givon-Lavi N, Fraser D, Lipsitch M, Siber GR, Kohberger R. Serum serotype-specific pneumococcal anticapsular immunoglobulin g concentrations after immunization with a 9-valent conjugate pneumococcal vaccine correlate with nasopharyngeal acquisition of pneumococcus. J Infect Dis. 2005 Aug 1; 192(3):367-76. Epub 2005 Jun 28.
2. Dagan R, Patterson S, Juergens C, Greenberg D, Givon-Lavi N, Porat N, et al. Comparative immunogenicity and efficacy of 13-valent and 7-valent pneumococcal conjugate vaccines in reducing nasopharyngeal colonization: a randomized double-blind trial. Clin Infect Dis. 2013 Oct; 57(7):952-62.
3. Dagan R, Juergens C, Trammel J, Patterson S, Greenberg D, Givon-Lavi N, et al. Modeling of nasopharyngeal acquisition as a function of anticapsular serum antibody concentrations and of ethnicity after vaccination with pneumococcal conjugate vaccines. Póster presentado en IDWeekTM 2014. 8-12 de Octubre de 2014, Filadelfia, PA, E.U.A.
4. Wysocki J, Tejedor JC, Grunert D, Konior R, Garcia-Sicilia J, Knuf M, et al. Immunogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) when coadministered with different neisseria meningitidis serogroup C conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2009 Apr; 28(4 Suppl):S77-88.
5. Vesikari T, Wysocki J, Chevallier B, Karvonen A, Czajka H, Arsène JP, et al. Immunogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) compared to the licensed 7vCRM vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2009 Apr; 28(4 Suppl):S66-76.
6. Fleming-Dutra KE, Conklin L, Loo JD, Knoll MD, Park DE, Kirk J, et al. Systematic review of the effect of pneumococcal conjugate vaccine dosing schedules on vaccine-type nasopharyngeal carriage. Pediatr Infect Dis J. 2014 Jan; 33 Suppl 2:S152-60.
7. Kieninger DM, Kueper K, Steul K, Juergens C, Ahlers N, Baker S, et al. Safety, tolerability, and immunologic noninferiority of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine given with routine pediatric vaccinations in Germany. Vaccine. 2010 Jun 7; 28(25):4192-203.
8. van den Bergh MR, Spijkerman J, Swinnen KM, François NA, Pascal TG, Borys D, et al. Effects of the 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D-conjugate vaccine on nasopharyngeal bacterial colonization in young children: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2013 Feb; 56(3):e30-9.
9. Dagan et al. Datos de un estudio de vigilancia prospectivo del Sur de Israel.
10. Regev-Yochay et al. Vaccine. Artículo en proceso de publicación.
11. Moore MR, Link-Gelles R, Schaffner W, Lynfield R, Lexau C, Bennett NM,et al. Effect of use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children on invasive pneumococcal disease in children and adults in the USA: analysis of multisite, population-based surveillance. Lancet Infect Dis. 2015 Mar; 15(3):301-9.
12. National Institute for Health and Walfare. Incidence of invasive pneumococcal disease in Finland. Disponible en: https://www.thl.fi/fi/web/thlfi-en/topics/information-packages/incidence-of-invasive-pneumococcal-disease-in-finland
