Congreso EULAR – Alternativas en evolución en el tratamiento de la AR: ¿Cuáles son las diferencias importantes en el mecanismo de acción?
En el Congreso Anual de la Liga Europea contra el Reumatismo realizado en la ciudad Madrid, España, se discutieron, entre otras importantes ponencias, la adaptación de la terapia a las necesidades del paciente: ¿Cuáles son las diferencias entre las opciones terapéuticas disponibles en la artritis reumatoide?
En la inflamación sinovial de los pacientes con AR participan distintas vías en las cuales están involucradas las células de la inmunidad adquirida, tales como las células T y B; las células de la inmunidad innata, tales como los macrófagos, y los fibroblastos sinoviales, todos intercomunicándose a través de distintas citokinas.
En un paciente determinado predomina una u otra vía como mecanismo patogénico, y esta es la razón por la cual se necesitan nuevos tratamientos, ya que no todos los pacientes responden a una terapia dada.
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una potente citokina proinflamatoria —producida por macrófagos y fibroblastos— capaz de estimular a otros fibroblastos y amplificar la reacción inflamatoria induciendo la infiltración linfoide de la sinovial a través de sus efectos sobre las células endoteliales, y aumentar la liberación de metaloproteinasas de la matriz por los sinoviocitos del pannus provocando degradación del cartílago y daño articular.
La IL-6 es una de las citokinas circulantes más abundante en los pacientes con AR, ya que media la inflamación sistémica característica de la enfermedad aumentando la síntesis hepática, no sólo de la proteína C reactiva usada para monitorizar la actividad de la enfermedad sino también otras moléculas componentes de la reacción de fase aguda presente en la AR, tal como la hepcidina responsable de la anemia.
La estimulación de la maduración de los megacariocitos de la médula ósea provoca trombocitosis, y por sus acciones sobre el hueso induce osteoporosis, mientras que afecta al eje hipotálamo-hipofisario causando fatiga.
Finalmente, la inflamación sistémica constituye la base del aumento del riesgo cardiovascular y de la mortalidad (1).
Los receptores de glucocorticoides están presentes en prácticamente todas las células inflamatorias, y por este motivo los corticoides ejercen un efecto inmunosupresor generalizado.
Lamentablemente, los receptores también están presentes en muchos otros tipos celulares, lo que determina sus numerosos efectos adversos que limitan su uso.
A pesar de ser la droga más usada para el tratamiento de la AR no se conoce el mecanismo preciso de acción del metotrexato (MTX).
MTX puede disminuir la inflamación reduciendo el tráfico linfocitario por sus acciones sobre el sistema de adenosina; su efecto antiproliferativo dependiente de la inhibición de la síntesis de purinas y pirimidinas también podría contribuir a sus efectos terapéuticos en la AR pero, indudablemente, es responsable de efectos adversos tales como: estomatitis, leucopenia y caída del cabello.
Con la introducción de los agentes biológicos el tratamiento de la AR pasó de la inmunosupresión inespecífica —tal como la asociada con MTX o los corticoides— al bloqueo de mecanismos específicos, de ahí el nombre de terapias dirigidas (targeted therapies).
Hay cinco clases distintas de agentes biológicos disponibles para el tratamiento de la AR según su mecanismo de acción: inhibidores del TNF, un antagonista de la IL-1, un inhibidor de la IL-6, un inhibidor de las células T y otro de las células B.
Con los agentes biológicos anticitokinas, tales como, por ejemplo: anti-TNF o anti-IL-6, lo que se busca es bloquear al máximo posible a la citokina en cuestión, lo que depende de la concentración del agente biológico y de la citokina.
En cambio, con los agentes biológicos dirigidos contra las células se pretende eliminar la mayor cantidad posible de células B patogénicas (rituximab) o inhibir la activación de las células T sin eliminarlas (abatacept).
Desde el punto de vista de la seguridad estas diferencias pueden ser importantes.
Aunque el principio básico de la acción de todos los biológicos anti-TNF es el mismo —bloquear el TNF circulante de modo de impedir que ejerza sus efectos pro inflamatorios— hay ligeras diferencias entre los mismos.
Por ejemplo, dado que etanercept es una molécula del receptor soluble del TNF se une tanto al TNF- Alfa como al TNF-Beta (también conocido como linfotoxina).
Sólo algunos anticuerpos anti-TNF tienen porción Fc y, por lo tanto, son capaces de mediar efectos, tal como la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Los agentes anti-TNF también se unen al TNF presente sobre la superficie celular y, dependiendo del subtipo celular, pueden no sólo bloquear los efectos del TNF sino también estimular directamente los receptores inhibidores de la célula.
Si bien los agentes anti-TNF son muy similares su eficacia no es exactamente la misma a lo largo del espectro de la AR, y su perfil de seguridad también muestra diferencias —tal como en el caso del riesgo de reactivación de tuberculosis— que podrían deberse a estos mecanismos.
Una vez que las citokinas se unen a su receptor de la superficie celular activan distintas vías intracelulares de señalización.
La principal vía activada por TNF es la de NF-?B, mientras que en el caso de la IL-6 es el sistema de las quinasas JAK.
Las quinasas JAK no sólo intervienen en la transmisión de señales de la IL-6, ya que también están implicadas en la transducción de señales de los receptores de citokinas de la familia de cadena gamma (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) y de los receptores de los factores de crecimiento, tal como, por ejemplo: el de eritropoyetina (2).
Es decir, que la inhibición del sistema JAK afecta numerosas vías importantes; mientras que el bloqueo del receptor de la IL-6 afecta selectivamente a esta citokina.
Las diferentes familias de citokinas y factores de crecimiento dependen de distintas isoformas de las JAK para la transmisión de señales, y los efectos de los inhibidores de las quinasas JAK varían según el grado en que inhiben las distintas isoformas.
Con los inhibidores de las JAK el objetivo no es alcanzar un bloqueo completo, ya que el resultado es un fenotipo de inmunodeficiencia severa, sino más bien reducir la sensibilidad de las células inmunes a los estímulos inflamatorios.
Claramente, los inhibidores del TNF tienen un efecto sinérgico cuando se los combina con MTX.
Un posible mecanismo es el del MTX reduciendo la inmunogenicidad de los biológicos anti-TNF, pero también hay mecanismos farmacodinámicos que podrían contribuir.
La inhibición del TNF fundamentalmente actúa sobre la inmunidad innata (neutrófilos, células dendríticas y monocitos/macrófagos); mientras que el efecto predominante del MTX parece actuar sobre la inmunidad adaptativa, tal como lo evidencia justamente la reducción de la inmunogenicidad de los agentes biológicos.
Con la combinación de dos compuestos con diferente mecanismo de acción el resultado esperado es un efecto mayor al de cada agente por separado.
En cambio, tocilizumab actúa tanto a nivel de la inmunidad innata como adaptativa y, por lo tanto, sus efectos se superponen con los del MTX.
Aunque la combinación de dos agentes con efectos significativamente superpuestos puede aportar un cierto grado de beneficio adicional —en comparación contra las monoterapias— no se espera una acción sinérgica, tal como la observada cuando los efectos de los dos compuestos son diferentes (3).
En otros términos, cuando sólo uno de los dos agentes puede bloquear las vías utilizadas por otro compuesto no se espera que la combinación de ambos tenga una efectividad mucho mayor.
En síntesis:
• Los DMARDs y los biológicos tienen diversos mecanismos de acción que pueden llevar a diferencias clínicas.
• El mecanismo de acción del MTX no ha sido completamente dilucidado.
• Los agentes anti-TNF suprimen la activación de monocitos/macrófagos, células dendríticas mieloides, fibroblastos y células endoteliales: – principalmente a través de la inhibición de la vía intracelular de NF-?B.
• Tocilizumab inhibe la activación y la diferenciación de las células T y B, y también suprime la activación de monocitos/macrófagos, osteoclastos, células dendríticas, fibroblastos, células endoteliales y neutrófilos: – mediada tanto por las vías: la clásica y la trans de señalización de la IL-6.
Referencias
1 Dayer J-M & Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford, England) 49, 15–24 (2010).
2 Cutolo M. The kinase inhibitor tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis: latest findings and clinical potential. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease 5, 3–11 (2013).
3 Witte T. Methotrexate as combination partner of TNF inhibitors and tocilizumab: what is reasonable from an immunological viewpoint? Zeitschrift für Rheumatologie 72, 279–86 (2013).
